4+药物的特殊杂质检查
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第四节 特殊杂质检查
特殊杂质
是指在该药物生产和储藏过程中,根 据其生产方法、工艺条件及药物本身结构 性质可能引入的特有杂质.
阿司匹林——水杨酸 盐酸普鲁卡因——对氨基苯甲酸
1
特殊杂质的检查法
检查依据 一、物理性质的差异 二、化学性质的差异 三、光学性质的差异 四、色谱性质的差异
2
一
臭味及挥发性差异
比移值
原点至溶剂前沿的距离
一般要求： 颗粒直径10~40µm 薄层涂布：无粘合剂
含粘合剂：常加入 10~15% 煅石膏
(CaSO4·2H2O,180℃烘4h) 或0.5~0.7%羧甲基纤维素钠水溶液
20
例：氢化可的松中“其他甾体”检查
供试液:3mg/ml 对照液:60g/ml(供试液稀释50倍) 判断:供试液的杂质斑点数≯3个, 且供试液的杂质斑点颜色≯对照液主 斑点颜色.
三
色 ——用于药物中挥发性杂质的 谱 检查, 如药物中残留溶剂、农 行 药残留量等.
为
差
异
检查方法:同高效液相色谱法.
24
光谱法
四 光
谱 紫外分光光度法
行
为 可见分光光度法
差 异
25
紫外分光光度法
四 ——利用药物和待检杂质对光选择吸 光 收性质的差异进行.
谱 例1: 肾上腺素中肾上腺酮的检查
11
例2．对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查
① 杂质来源 生产中引入(反应不完全)
OH
COONa
NaHCO3 ,CO2
OH
~120 , 4atm
NH2
NH2
贮存中样品脱羧
COONa
OH CO2
OH
NH2
NH2
12
② 检查原理与方法 对氨基水杨酸钠——乙醚中不溶 间氨基酚——乙醚中溶解
采用双相滴定法, 控制间氨基酚的限量.
1. 药物纯度的概念 2. 药物杂质的性质及其来源 3. 药物杂质检查的一般要求与方法 4. 杂质限度的表示及计算方法 5. 药物中氯化物、重金属、砷盐
检查法 6. 特殊杂质检查法
29
第三章 药物的杂质检查
基本要求
❖掌握药物纯度、杂质及其限度的概 念,杂质限度表示及计算方式, 氯化 物、重金属、砷盐等一般杂质检查原 理与操作要点. ❖熟悉药品与化学试剂标准的区别, 特殊杂质检查原理,薄层色谱法在药 物分析中的应用. ❖了解药物杂质的来源途径.
断供试品中氯化物是否符合限量规定。 31
第三章 药物的杂质检查
4.溴化钠中硫酸盐检查法如下：称取溴化钠0.5g，置 50mL纳氏比色管中，加水使成约40mL，加稀盐酸2mL， 加入25%氯化钡溶液5mL，用水稀释至刻度。精密吸取 硫酸钾标准溶液（100μgSO42-/mL）2.0mL，依法检查， 求溴化钠中的硫酸盐的限量为百分之几？ 5.假如要对药物中的硫酸盐进行杂质的限量检查，而 此药物是有色的，现要用内消色法对其处理，请问应 如何操作？
异
Cl－的氧化电位高(1.35)不能被氧化为Cl2.
I-的氧化电位低(0.53)能被氧化为I 2
8
3 杂质与一定试剂反应产生沉淀 间苯二酚中邻苯二酚检查.
二 化
4 杂质与一定试剂反应产生颜色
学
阿司匹林中游离水杨酸的测定
性
质 差
5 杂质与一定试剂反应产生气体
异
盐酸乙基吗啡中胺盐检查.
9
例1．阿司匹林中游离水杨酸的检查
物 理 性
颜色差异 溶解行为差异
质 差
旋光性质的差异
异
吸附或分配性质的差异
对光吸收性质的差异
3
(一) 嗅味及挥发性差异
一 物 理
1. 杂质有特殊气味： 乙醇中的杂醇油（异臭）
性
质 2. 杂质无挥发性
差 异
利用药物在室温或加热挥 发后,遗留残渣于一定温度加热
至恒重,其重量不得超过规定.
例：乙醇中不挥发物的检查.
理 例:黄体酮在乙醇中比旋度+186---+198
性
质
差
2. 杂质有旋光度而药物没有.
异
例:硫酸阿托品中莨菪碱的检查,供试品
水溶液50mg/mL不得过-0.4 °
7
1 酸碱性的差异
例：苯巴比妥中苯基丙二酰脲及其他酸
性杂质检查
二
甲基橙不得显红色
化 学
2 氧化还原性的差异
性
例：氯化物中碘化物检查
质
差
供试品与含亚硝酸钠的淀粉指示剂不得显蓝
4
(二) 颜色差异
一 物
药物自身无色
理
生产中引入有色的有关物质
性 或分解产物.
质 差
例：磺胺嘧啶原料药颜色检查
异
——磺胺苯环上胺基被氧化
生成有色偶氮苯化合物.
5
(三) 溶解行为的差异
一
物
理 性
根据药物与杂质溶解度的差异
质 例：葡萄糖中糊精的检查
差
异
6
(四) 旋光性质的差异
一 物
1. 药物有旋光度而杂质没有.
①杂质来源 a. 生产过程中反应不完全
二 化
COOH
H+ OH + (CH3CO)2O
COOH OCOCH3
学
性 质
b. 贮存过程中阿司匹林水解
差 异
COOH
COOH
OCOCH3 + H2O
OH + CH3COOH
10
② 检查原理
阿司匹林 + Fe3+ ×（无酚羟基） 水杨酸+ Fe3+ 紫堇色（有酚羟基）
乙醚提取液 H2O,甲基橙 HCl滴定至水相变为橙红色
13
三
色谱法
色
谱
(一) 薄层色谱法(TLC)
行 为
(二) 高效液相色谱法(HPLC)
差
(三)气相色谱法(GC)
异
14
(一)薄层色谱法(TLC)
三
色
根据药物与杂质对吸附
谱
剂的吸附或对展开剂的解析
行 为
能力不同(Rf值的差异), 加以
30
第三章 药物的杂质检查
Biblioteka Baidu
1.药典中的杂质检查按照操作方法不同可分为下列
三种类型 对照法 、 灵敏度法 、 比较法 。
2.药物中存在的杂质，主要来源于两个方面，即生
和 储存 。
产
3.药物中微量的氯化物在 硝酸 酸性条件下与 硝酸银
反应，生成氯化银的胶体微粒而显白色浑浊，
与一定量的标准氯化钠溶液（浓度1为0ug/ml ） 在相同条件下产生的氯化银浑浊程度比较，判
21
3) 标准药物对照法
三
色
谱 ——选用质量符合规定的与 行 供试品相同的药物作为对照 为 品.
差 异
22
(二) 高效液相色谱法(HPLC)
三
根据供试品与杂质的对
色
照品保留时间相同测定各杂
谱 行
质峰面积.
为
差 特点 分离效能高、应用范围
异
广，准确、快速、分离分
析同时进行.
23
(三)气相色谱法(GC)
32
差
分离和检查.
异
15
1. TLC法特点
三
色
本法灵敏、简便、快速；
谱 行
不需特殊的设备、费用低；
为
分离和鉴定同步进行.
差
异
16
三
我国药典2000年版一部
色 谱
458 个中成药品种中薄层
行
色谱鉴别方法 341 种, 高
为
差
达 75 %.
异
17
2.薄层色谱法应用
三 1) 杂质对照品法
色
谱
——适用于杂质已知并有杂质
行
HO
为
OH 肾上腺素
差
HO
CH CH2NHCH3
异
HO
O 肾上腺酮
HO
C CH2NHCH3
26
例：肾上腺素中肾上腺酮的检查
27
2. 方法
样品0.05mol/L HCl溶液2.0mg/ml 的溶液 测A310nm
规定：A310nm≯0.05
28
第三章 药物的杂质检查
基本内容
行
对照品的情况.
为
方法 根据杂质限量, 取供试
差 异
品溶液和一定浓度的杂质对照品溶 液,分别点于同一薄层板上展开,定 位后进行检查.
18
2)供试品自身对照法
三
色 ——适用于杂质的结构不能确定或
谱
行 无杂质对照品的情况.
为 差 异
19
吸附或分配性质的差异 薄层色谱法 TLC
原点至斑点中心的距离
Rf
特殊杂质
是指在该药物生产和储藏过程中,根 据其生产方法、工艺条件及药物本身结构 性质可能引入的特有杂质.
阿司匹林——水杨酸 盐酸普鲁卡因——对氨基苯甲酸
1
特殊杂质的检查法
检查依据 一、物理性质的差异 二、化学性质的差异 三、光学性质的差异 四、色谱性质的差异
2
一
臭味及挥发性差异
比移值
原点至溶剂前沿的距离
一般要求： 颗粒直径10~40µm 薄层涂布：无粘合剂
含粘合剂：常加入 10~15% 煅石膏
(CaSO4·2H2O,180℃烘4h) 或0.5~0.7%羧甲基纤维素钠水溶液
20
例：氢化可的松中“其他甾体”检查
供试液:3mg/ml 对照液:60g/ml(供试液稀释50倍) 判断:供试液的杂质斑点数≯3个, 且供试液的杂质斑点颜色≯对照液主 斑点颜色.
三
色 ——用于药物中挥发性杂质的 谱 检查, 如药物中残留溶剂、农 行 药残留量等.
为
差
异
检查方法:同高效液相色谱法.
24
光谱法
四 光
谱 紫外分光光度法
行
为 可见分光光度法
差 异
25
紫外分光光度法
四 ——利用药物和待检杂质对光选择吸 光 收性质的差异进行.
谱 例1: 肾上腺素中肾上腺酮的检查
11
例2．对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查
① 杂质来源 生产中引入(反应不完全)
OH
COONa
NaHCO3 ,CO2
OH
~120 , 4atm
NH2
NH2
贮存中样品脱羧
COONa
OH CO2
OH
NH2
NH2
12
② 检查原理与方法 对氨基水杨酸钠——乙醚中不溶 间氨基酚——乙醚中溶解
采用双相滴定法, 控制间氨基酚的限量.
1. 药物纯度的概念 2. 药物杂质的性质及其来源 3. 药物杂质检查的一般要求与方法 4. 杂质限度的表示及计算方法 5. 药物中氯化物、重金属、砷盐
检查法 6. 特殊杂质检查法
29
第三章 药物的杂质检查
基本要求
❖掌握药物纯度、杂质及其限度的概 念,杂质限度表示及计算方式, 氯化 物、重金属、砷盐等一般杂质检查原 理与操作要点. ❖熟悉药品与化学试剂标准的区别, 特殊杂质检查原理,薄层色谱法在药 物分析中的应用. ❖了解药物杂质的来源途径.
断供试品中氯化物是否符合限量规定。 31
第三章 药物的杂质检查
4.溴化钠中硫酸盐检查法如下：称取溴化钠0.5g，置 50mL纳氏比色管中，加水使成约40mL，加稀盐酸2mL， 加入25%氯化钡溶液5mL，用水稀释至刻度。精密吸取 硫酸钾标准溶液（100μgSO42-/mL）2.0mL，依法检查， 求溴化钠中的硫酸盐的限量为百分之几？ 5.假如要对药物中的硫酸盐进行杂质的限量检查，而 此药物是有色的，现要用内消色法对其处理，请问应 如何操作？
异
Cl－的氧化电位高(1.35)不能被氧化为Cl2.
I-的氧化电位低(0.53)能被氧化为I 2
8
3 杂质与一定试剂反应产生沉淀 间苯二酚中邻苯二酚检查.
二 化
4 杂质与一定试剂反应产生颜色
学
阿司匹林中游离水杨酸的测定
性
质 差
5 杂质与一定试剂反应产生气体
异
盐酸乙基吗啡中胺盐检查.
9
例1．阿司匹林中游离水杨酸的检查
物 理 性
颜色差异 溶解行为差异
质 差
旋光性质的差异
异
吸附或分配性质的差异
对光吸收性质的差异
3
(一) 嗅味及挥发性差异
一 物 理
1. 杂质有特殊气味： 乙醇中的杂醇油（异臭）
性
质 2. 杂质无挥发性
差 异
利用药物在室温或加热挥 发后,遗留残渣于一定温度加热
至恒重,其重量不得超过规定.
例：乙醇中不挥发物的检查.
理 例:黄体酮在乙醇中比旋度+186---+198
性
质
差
2. 杂质有旋光度而药物没有.
异
例:硫酸阿托品中莨菪碱的检查,供试品
水溶液50mg/mL不得过-0.4 °
7
1 酸碱性的差异
例：苯巴比妥中苯基丙二酰脲及其他酸
性杂质检查
二
甲基橙不得显红色
化 学
2 氧化还原性的差异
性
例：氯化物中碘化物检查
质
差
供试品与含亚硝酸钠的淀粉指示剂不得显蓝
4
(二) 颜色差异
一 物
药物自身无色
理
生产中引入有色的有关物质
性 或分解产物.
质 差
例：磺胺嘧啶原料药颜色检查
异
——磺胺苯环上胺基被氧化
生成有色偶氮苯化合物.
5
(三) 溶解行为的差异
一
物
理 性
根据药物与杂质溶解度的差异
质 例：葡萄糖中糊精的检查
差
异
6
(四) 旋光性质的差异
一 物
1. 药物有旋光度而杂质没有.
①杂质来源 a. 生产过程中反应不完全
二 化
COOH
H+ OH + (CH3CO)2O
COOH OCOCH3
学
性 质
b. 贮存过程中阿司匹林水解
差 异
COOH
COOH
OCOCH3 + H2O
OH + CH3COOH
10
② 检查原理
阿司匹林 + Fe3+ ×（无酚羟基） 水杨酸+ Fe3+ 紫堇色（有酚羟基）
乙醚提取液 H2O,甲基橙 HCl滴定至水相变为橙红色
13
三
色谱法
色
谱
(一) 薄层色谱法(TLC)
行 为
(二) 高效液相色谱法(HPLC)
差
(三)气相色谱法(GC)
异
14
(一)薄层色谱法(TLC)
三
色
根据药物与杂质对吸附
谱
剂的吸附或对展开剂的解析
行 为
能力不同(Rf值的差异), 加以
30
第三章 药物的杂质检查
Biblioteka Baidu
1.药典中的杂质检查按照操作方法不同可分为下列
三种类型 对照法 、 灵敏度法 、 比较法 。
2.药物中存在的杂质，主要来源于两个方面，即生
和 储存 。
产
3.药物中微量的氯化物在 硝酸 酸性条件下与 硝酸银
反应，生成氯化银的胶体微粒而显白色浑浊，
与一定量的标准氯化钠溶液（浓度1为0ug/ml ） 在相同条件下产生的氯化银浑浊程度比较，判
21
3) 标准药物对照法
三
色
谱 ——选用质量符合规定的与 行 供试品相同的药物作为对照 为 品.
差 异
22
(二) 高效液相色谱法(HPLC)
三
根据供试品与杂质的对
色
照品保留时间相同测定各杂
谱 行
质峰面积.
为
差 特点 分离效能高、应用范围
异
广，准确、快速、分离分
析同时进行.
23
(三)气相色谱法(GC)
32
差
分离和检查.
异
15
1. TLC法特点
三
色
本法灵敏、简便、快速；
谱 行
不需特殊的设备、费用低；
为
分离和鉴定同步进行.
差
异
16
三
我国药典2000年版一部
色 谱
458 个中成药品种中薄层
行
色谱鉴别方法 341 种, 高
为
差
达 75 %.
异
17
2.薄层色谱法应用
三 1) 杂质对照品法
色
谱
——适用于杂质已知并有杂质
行
HO
为
OH 肾上腺素
差
HO
CH CH2NHCH3
异
HO
O 肾上腺酮
HO
C CH2NHCH3
26
例：肾上腺素中肾上腺酮的检查
27
2. 方法
样品0.05mol/L HCl溶液2.0mg/ml 的溶液 测A310nm
规定：A310nm≯0.05
28
第三章 药物的杂质检查
基本内容
行
对照品的情况.
为
方法 根据杂质限量, 取供试
差 异
品溶液和一定浓度的杂质对照品溶 液,分别点于同一薄层板上展开,定 位后进行检查.
18
2)供试品自身对照法
三
色 ——适用于杂质的结构不能确定或
谱
行 无杂质对照品的情况.
为 差 异
19
吸附或分配性质的差异 薄层色谱法 TLC
原点至斑点中心的距离
Rf