盐酸沃尼妙林的合成

· · 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(4)
244盐酸沃尼妙林(valnemulin hydrochloride ，1)，化学名为[[2-[[(2R )-2-氨基-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-1,1-二甲基乙基]硫基]乙酸 (3a S ,4R ,5S ,6S ,8R ,9R ,9a R ,10R )-6-乙烯基十氢-5-羟基-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3a H -环戊二烯并环辛烯-8-基酯盐酸盐，是新一代截短侧耳素(pleuromutilin )类半合成抗生素。

1996年瑞士Norvatis 公司将1做成饲料预混剂，用于预防和治疗由猪痢疾短螺旋体感染引起的猪痢疾和由肺炎霉形体引起的猪地方性肺炎[1]。

2004年，欧盟批准用其预防由结肠菌毛样短螺旋体感染引起的猪螺旋
盐酸沃尼妙林的合成
冯德鑫，李新乐，潘 强，王 峥， Michael H. CHEN
(北京中牧科技服务有限责任公司，北京 100176)
摘要：截短侧耳素经苯磺酰化后经1-氨基-2-甲基丙-2-硫醇盐酸盐取代，得到[(2-氨基-1,1-二甲基乙基)硫基]乙酸(3a S ,4R ,5S ,6S ,8R ,9R ,9a R ,10R )-6-乙烯基十氢-5-羟基-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3a H -环戊二烯并环辛烯-8-基酯(5)。

另用D-缬氨酸和乙酰乙酸甲酯反应后，与氯甲酸异丁酯成酸酐，与5成酰胺后用盐酸脱保护，制得抗生素盐酸沃尼妙林，总收率约为64％(以截短侧耳素计)。

关键词：沃尼妙林；截短侧耳素；抗生素；合成
中图分类号：R978.1 文献标志码：A 文章编号：1001-8255(2010)04-0244-03
收稿日期：2009-11-04
作者简介：冯德鑫(1979-)，男，博士，从事药物合成研究。

Tel ：013210867936
E-mail ：fengdexin@
Synthesis of Valnemulin Hydrochloride
FENG Dexin, LI Xinle, PAN Qiang, WANG Zheng, Michael H. CHEN
(The Research Center of China Animal Husbandry Group, Beijing 100176)
ABSTRACT : Valnemulin hydrochloride was synthesized by reaction from D-valine with methyl acetoacetate, anhydridisation with isobutyl chloroformate, amidation with [(2-amino-1,1-dimethylethyl )thio ]acetic acid (3a S ,4R ,5S ,6S ,8R ,9R ,9a R ,10R )-6-ethenyldecahydro-5-hydroxy-4,6,9,10-tetramethyl-1-oxo-3a,9-propano-3a H - cyclopentacycloocten-8-yl ester (5) followed by deprotection with hydrochloric acid. Compound 5 was prepared from pleuromutilin by tosylation and substitution with 1-amino-2-methylpropane-2-thiol hydrochloride. The overall yield was about 64％(based on pleuromutilin ).
Key Words : valnemulin; pleuromutilin; antibiotics; synthesis
体病[2]。

文献[3-5]用4,5-二羟基-2-异丙基-5,5-二甲基噻唑为原料，经缩合、还原、开环、亲核取代、保护、偶联、脱保护、活化、生成酰胺键后成盐等反应制得1，总收率低于15％，此法原料不易得，且需用到金属钠、四氢铝锂、液氨和银盐等危险及重金属试剂，可操作性差。

本研究设计了如图1所示的合成路线制得1，并进行了工艺优化。

以截短侧耳素(2)为原料，与对甲苯磺酰氯反应生成2-(4-甲基苯磺酰氧基)乙酸 (3a S ,4R ,5S ,6S ,8R ,9R ,9a R ,10R )-6-乙烯基十氢-5-羟基-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3a H -环戊二烯并环辛烯-8-基酯(3)。

3在氢氧化钠和氯化三正丁基苄铵作用下，与1-氨基-2-甲基丙-2-硫醇盐酸盐(4)反应得到[(2-氨基-1,1-二甲基乙基)-
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硫基]乙酸(3a S,4R,5S,6S,8R,9R,9a R,10R)-6-乙烯基十氢-5-羟基-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3a H-环戊二烯并环辛烯-8-基酯(5)。

反应的加料顺序对收率有明显影响：如果预先混合3和4后加入氢氧化钠水溶液，收率仅48％；但如果4先与碱反应生成钠盐后再与3反应，收率可提高到85％，为了促进反应进行，可在加入甲基叔丁醚(MTBE)后加入相转移催化剂氯化三正丁基苄铵。

另用D-缬氨酸和乙酰乙酸甲酯反应生成(R)-2-[1-(甲氧羰基)-2-烯丙基]氨基-3-甲基丁酸钾(6)。

6与氯甲酸异丁酯反应生成的混酐中间体，和前面得到的5在N-甲基吗啉(NMM)作用下缩合得到酰胺，再用2 mol/L盐酸脱保护基即可得到1。

从6到1可“一锅法”完成，操作简便。

改进后的工艺总收率为64％(以2计)，纯度98.2％(HPLC法)。

图1 1的合成路线
实验部分
2-(4-甲基苯磺酰氧基)乙酸(3a S,4R,5S,6S, 8R,9R,9a R,10R)-6-乙烯基十氢-5-羟基-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3a H-环戊二烯并环辛烯-8-基酯(3)
2(购自济南奥德凯科技发展有限公司，纯度＞95％，75.7 g，0.20 mol)溶于MTBE(200 ml)。

加入水(40 ml)，冰水浴冷却至0～3 ℃搅拌15 min。

滴加对甲苯磺酰氯(42.0 g，0.22 mol)、MTBE (160 ml)和水(120 ml)的混合物。

滴毕于室温搅拌10 min。

冰盐浴冷却至0 ℃，缓慢滴入1 mol/L 氢氧化钠水溶液(50 ml)，加热回流0.5 h后冷却至室温。

冰盐浴冷却到0 ℃，加入水(40 ml)，过滤，滤饼依次用水(20 ml×3)和冷乙醚(20 ml×3)洗涤，干燥后得白色固体3 (100.2 g，95％)，mp 117～118 ℃。

ESI-MS(m/z): 533[M+H]+；1H NMR (CDCl
3
)δ: 7.82(d, J=8.4 Hz, 2H, CH×2), 7.35(d, J=8.4 Hz, 2H, CH×2), 6.42(dd, J
1
=17.4 Hz, J
2
=11.2 Hz, 1H,
CH), 5.77(d, J=8.4 Hz, 1H, CH), 5.35(d, J=10.8 Hz, 1H, CH), 5.32(d, J=17.2 Hz, 1H, CH), 4.49(s, 2H,
CH
2
), 3.33～3.37(m, 1H, CH), 2.46(s, 3H, CH
3
),
2.02～2.31(m, 4H, CH
2
×2), 1.74～1.78(m, 1H,
CH), 1.63～1.69(m, 2H, CH
2
), 1.62(s, 3H,
CH
3
), 1.43～1.49(m, 5H, CH
2
×2, CH), 1.48～
1.33(m, 2H, CH
2
), 1.27(s, 3H, CH
3
), 0.88(d, J=
7.2 Hz, 3H, CH
3
), 0.63(d, J=6.8 Hz, 3H, CH
3
)。

[(2-氨基-1,1-二甲基乙基)硫基]乙酸(3a S, 4R,5S,6S,8R,9R,9a R,10R)-6-乙烯基十氢-5-羟基- 4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3a H-环戊二烯并环辛烯-8-基酯(5)
4(9.4 g，0.07 mol)溶于水(10 ml)中，加入10 mol/L氢氧化钠水溶液(13.9 ml)，搅拌至全溶。

加入MTBE(160 ml)，室温搅拌15 min，分批加入3(32.0 g，0.06 mol )，再加入氯化三正丁基苄
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246铵(1.31 g ，0.004 mol )。

室温搅拌2 h 后，冰盐浴冷却至0 ℃，析出大量白色固体。

过滤，滤饼用水(15 ml×3)洗涤，干燥后得白色固体5(24.6 g ，88％)，mp 154～155 ℃(文献[4] ：153～155 ℃)。

ESI-MS (m/z ): 466[M+1]+；1H NMR (CDCl 3)δ:
6.50(dd, J 1=1
7.2 Hz, J 2=10.8 Hz, 1H, CH ), 5.76(d, J =
8.4 Hz, 1H, CH ), 5.35(dd, J 1=11.2 Hz, J 2=1.6 Hz, 1H, CH ), 5.21(dd, J 1=17.6 Hz, J 2=1.6 Hz, 1H, CH ), 3.37～3.22(m, 1H, CH ), 3.14(s, 2H, CH 2), 2.60(s, 2H, CH 2), 2.06～2.36(m, 5H, CH 2×2, CH ), 1.62～1.64(m, 2H, CH 2), 1.50～1.56(m, 6H, CH 2×2, CH×2), 1.49(s, 3H, CH 3), 1.34～1.36(m, 3H, CH 2, CH ), 1.34(s, 6H, CH 3×2), 1.25(s, 3H, CH 3), 0.88(d, J =7.2 Hz, 3H, CH 3), 0.64(d, J =7.2 Hz, 3H, CH 3)。

(R )-2-[1-(甲氧羰基)-2-烯丙基]氨基-3-甲基丁酸钾(6)
氢氧化钾(14.0 g ，0.25 mol )溶于异丙醇(480 ml )中，室温搅拌下分批加入D-缬氨酸(23.2 g ，0.29 mol )。

搅拌10 min 后，滴入乙酰乙酸甲酯(25.6 g ，0.22 mol )。

滴毕加热到65 ℃，全溶后加热回流1 h 。

冷却至室温，减压蒸去溶剂，剩余物中加入异丙醇(50 ml )。

减压蒸干后再加入异丙醇(50 ml )，加热回流15 min 。

反应液倒入MTBE (500 ml )中，0 ℃搅拌2 h 。

抽滤，滤饼用水(20 ml×3)洗涤，干燥后得白色固体6(41.0 g )。

滤液和洗液合并后静置，抽滤，滤饼用水洗涤后干燥，又得白色固体6(2.0 g )。

合并两次滤饼，收率86％，mp 217～219 ℃(文献[5]：
212～218 ℃)。

1H NMR (CDCl 3)δ: 3.73(s, 1H, CH ), 3.51(s, 3H, CH 3), 2.18(d, J =8.4 Hz, 1H, CH ), 2.04～2.18(m, 1H, CH ), 1.78(s, 3H, CH 3), 0.80～0.88(m, 6H, CH 3×2)。

盐酸沃尼妙林(1)
6(7.5 g ，0.03 mol )加至乙醚(200 ml )中，加
入NMM (0.28 g ，0.003 mol )。

缓慢加入氯甲酸异丁酯 (4.2 g ，0.03 mol )。

于20 ℃搅拌1 h ，加入5(13.0 g ，0.028 mol )，同温继续搅拌2 h 。

加水(20 ml )淬灭反应。

反应混合物倒入2 mol/L 盐酸(100 ml ) 中，搅拌1 h 。

加入水(50 ml )，分液。

水相用乙醚(50 ml×2)洗涤，减压蒸除溶剂，得白色固体1(12.7 g ，76％)，mp 175～177 ℃(文献[6]：174～177 ℃)。

纯度98.2％(HPLC 法)。

ESI-MS (m/z ): 565[M+1]+；1
H NMR (CDCl 3)δ: 8.45(s,
3H, NH 3+), 7.90(s, 1H, NH ), 6.46(dd, J 1=17.6 Hz, J 2=10.8 Hz, 1H, CH ), 5.73(d, J =8.0 Hz, 1H, CH ), 5.31(d, J =10.8 Hz, 1H, CH ), 5.21(d, J =17.6 Hz, 1H, CH ), 4.27～4.15 (m, 1H, CH ), 3.85～3.72(m, 1H, CH ), 3.53～3.41(m, 1H, CH ), 3.17(s, 3H, CH, CH 2), 2.17～2.33(m, 3H, CH, CH 2), 2.06～2.11(m, 4H, CH 2×2), 1.67～1.81(m, 3H, CH, CH 2), 1.53(s, 6H, CH 3×2), 1.15～1.23(m, 17H, CH 3×3, CH 2×4), 0.94(d, J =8.4 Hz, 3H, CH 3), 0.90(d, J =8.4 Hz, 3H, CH 3)。

致谢：张刚、马佳颖和姚真同志协助本研究。

参考文献：
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徐福亮, 袁延文. 介绍一种新的动物专用抗生素——盐酸沃尼妙林及其在猪病防治中的应用[J ]. 中国动物保健, 2005, (12): 40-42.[2]
Koller K, Schwarz F. Formulation of valnemulin: US, 6284792 [P ]. 2001-09-04.[3]
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何凤艳, 王德忠, 刘国彬, 等. 新兽药沃尼妙林的研究进展及应用[J ]. 中国畜牧兽医, 2009, (4): 164-165.
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S41-13　醛或苄醇被氧化成酸并酯化的新方法 Reddy KR 等
[Synth Commun , 2010, 40: 186]
脂肪醛、芳香醛或芳杂环醛在甲醇中，KI (5 mol ％)催化下，经过氧叔丁醇(TBHP ，1.5当量)氧化后与甲醇成酯，14例收率60％～98％。

KI (20 mol ％)-TBHP (3当量)-甲醇体系中也
可与苄醇反应，生成相应的苯甲酸甲酯和苯甲醛，苄醇、对硝基(或对氯)苄醇的反应产物中酯与醛的比例为98∶2，对甲氧基苄醇的产物中酯与醛的比例为52∶48。

[潘 竞摘]。