卤代芳烃胺基化反应研究进展

卤代芳烃胺基化反应研究进展
摘要:钯催化卤代芳烃胺基化反应是形成CAr-N 的重要方法。

以卤代芳烃为线索, 对钯催化偶联胺化反应的研究进展和胺化反应从合成化合物到合成高分子的过渡进行了综述, 介绍了本课题组运用胺化反应合成高性能聚合物聚亚胺酮和聚亚胺醚酮的相关研究。

关键词:卤代芳烃; 钯催化胺化反应; 聚亚胺酮
CAr-N 键普遍存在于生物活性物及药物中,芳胺类化合物广泛用作药物、染料、杀虫剂, 因此含有CAr-N 化合物的合成引起了研究者的兴趣。

经典的合成方法有硝化还原法、Ulmann 合成法以及SNAr 合成法。

但是这些方法通用性差, 合成步骤多, 化学选择不确定, 需要苛刻的反应条件。

所以, 研究者们采用过渡金属催化形成CAr-N 键, 其中钯的效果较好。

在过去几年里,因为选择性和官能团兼容性的提高, 钯催化卤代芳烃的胺化已广泛应用于合成芳胺, 并且逐渐发展成一个普遍、可靠和实用的方法[1-4] 。

20 世纪初期钯催化的胺化反应实现了从合成化合物到合成高分子的过渡, 2005 年本课题组运用该反应缩聚合成了高相对分子质量的聚亚胺酮, 并实现了聚亚胺酮的功能化[5-12] 。

1 氯代芳烃胺化反应合成化合物
相对于溴代芳烃和碘代芳烃, 氯代芳烃活性低, 但它比相应的溴代芳烃更经济易得。

在过去几十年里, 钯催化偶联引起研究者的广泛兴趣, 氯代芳烃的胺化反应的研究取得较好的成绩。

目前发现的氯代芳烃胺化反应的催化体系多数使用富电性和大体积的烷基膦以及N 杂环碳烯作为配体。

主要配体如下:
Beller 等首次实现了氯代芳烃的偶联[ 13] 。

Reddy 根据C Cl 的特性, 用富电子和大体积的膦配体( PCy 3或Pi Pr3 ) 使C Cl 断裂, 此配体适用于仲胺和氯代芳烃的偶联( 式1) [ 14] 。

配体A、B 不仅能高效地催化仲胺和氯代芳烃的偶联, 也适用于伯烷基胺与邻位有取代的氯代芳烃的反应。

脂肪伯胺的胺化活性低, 很难与非活化的氯代芳烃反应。

H amann 和Hartw ig 利用大体积配体C 和Pd 的络合物首次成功地催化了两者的反
应( 式2) [ 15] 。

Bei 等发现D/ Pd2 ( dba) 3 催化偶联环、链、伯、仲胺与缺电子、富电子氯代芳烃都能得到理想的芳胺化合物( 式3) [ 16]
Q Pho s 和Pd 的络合物是氯代芳烃与伯、仲芳胺以及脂肪胺偶联的重要催化剂[ 17] 。

它能高效地催化没有位阻的氯代芳烃的胺化反应。

此化合物为催化剂时, 氯苯腈在弱碱环境下与苄胺偶联有较高产率( 式4) , 典型的不活泼4氯茴香醚也能与苄胺偶联( 式5) 。

三胺膦P[ N ( i Bu) CH2CH2 ] 3是近来用于胺化反应的一个新配体[ 18] , 它能高效地催化氯代
芳烃的偶联。

伯苯胺、仲苯胺与电富性、电中性、缺电子的氯代芳烃的偶联都能得到较佳的效果, 即使邻位有取代的氯代芳烃也能得到理想的产物( 式6) 。

N 杂环碳烯与Pd 的化合物Pd2 ( dba) 3 /IPrHCl 催化偶联电中性、电富性氯代芳烃的偶联反应具有较高的活性[ 19] 。

但此反应只能用强碱,不适用于缺电子的氯代芳烃的胺化( 式7) 。

Old 和Buchwald 等用活泼的A 作为配体,能在80 时催化胺化未活化的氯代芳烃, 并首次
在室温下催化胺化活化的氯代芳烃[ 20] 。

但是A的合成步骤多、成本高。

如果用空气中稳定并商业可得的配体B 代替A , 能在室温下催化胺化未活化的氯代芳烃。

配体B 必须在强碱NaOt Bu下反应, 因此B 只适用于电富性、电中性氯代芳烃, 并且80~ 100 时, 底物范围更广些。

Shek har 和Hartwig 等用三烷基膦配体P( t Bu) 3 和Pd 的络合物实现了缺电子氯代芳烃与仲胺的室温偶联( 式8) [ 21] 。

氯代吡啶与胺偶联也是得到重要化合物胺吡啶的一个途径, 它不能通过配体BINAP 的钯催化体系得到。

用配体B 和Pd 的络合物能催化各种氯代吡啶和胺的偶联( 式9) [ 22] , V iciu 等用PdCl2 ( MeCN) 2或PdCl2 Ph( CN) 2 与N 杂环卡宾( IPr) 的二聚体[ Pd( IPr) Cl2 ] 2 能使氯吡啶在短时间内反应( 式10) [ 23] 。

IPr 是首次实现氯吡啶和胺室温偶联的配体。

而三胺膦P [ N ( i Bu) CH2CH2 ] 3 也能使氯吡啶胺化得到预期产物( 式11) [ 24] 。

2 溴代芳烃胺化反应合成化合物
溴代芳烃和碘代芳烃的活性相对高, 易发生胺化反应, 但碘代芳烃比相应的溴代芳烃更贵, 更不容易得到。

一般碘代芳烃的胺化可以得到与溴代芳烃相似的结果, 而溴代芳烃是胺化反应中应用最广泛的卤代芳烃, 因此本文不再讨论碘代芳
烃的胺化。

1983 年Kosugi 等最早发现的芳胺化反应是溴代芳烃与三丁基锡胺由Pd( !) 的络合物催化生成芳香胺( 式12) [ 25] 。

该反应只适用于电中性邻位无位阻的溴代芳烃与脂肪仲胺的锡化物间的反应。

1994 年Poul 和Hartw ig 研究实现了含有烷氧羰基、氨基、烷氧基的溴代芳烃和仲胺偶联, 但此反应的胺基锡化物毒性大、热稳定性差, 在空气中不稳定[ 26] 。

随后Har tw ig 和Guram、Buch w ald 同时发现在碱性条件下用其它的胺化物代替锡胺, Pd 催化偶联卤代芳烃得到芳胺[ 27] 。

此方法不用锡试剂, 扩展了反应底物的范围, 对芳胺化学的发展起到了重要作用, 也因此确定了碱存在下胺和卤代芳烃的催化偶联这一基本要素。

P( o toly l) 3 是最早使用的有效配体, 但它是单膦配体, 其中间化合物易与伯胺发生 H 消除, 产生芳烃副产物, 因此不适用于溴代芳烃与伯胺的反应。

而双齿二膦配体E 能减少 H 消除,它与Pd2 ( dba) 3 的络合物对于伯胺和溴代芳烃的偶联具有很高的活性[ 28] 。

电中性、缺电性, 甚至是邻位有取代基的富电子溴代芳烃都能与伯胺偶联, 如4溴3甲基苯甲醚与n己烷的胺化反（式13）
三芳基膦配体F 也能有效催化缺电子和富电子的溴代芳烃与伯链胺的偶联[ 29] 。

脲素由Pd2 ( dba) 3 CHCl3 / F 催化芳胺化合成N , N∀二芳基脲素, 在同样的催化体系中N苯基脲素与对位有吸电子基的溴代芳烃偶联生成N芳基N ∀苯基脲素[ 30] 。

Pd( OAc) 2 / F 体系对于溴代芳烃与苯胺或环仲胺的偶联也适用( 式14) , 但它对于链仲胺无效。

另一个双齿二膦配体C 与Pd 的络合物适用于苯胺和溴代芳烃的偶联( 式15) , 也能催化脂肪伯胺及甲基
苯胺和缺电子芳烃的反应[ 31] 。

此催化体系能有效催化咪唑、吲哚、咔唑和溴代芳烃的偶联[ 32] 。

配体E 是胺化反应中应用最广泛的配体, 它还有一个优点在于它和钯的络合物对于分子间催化偶联反应的立体化学有良好的选择性。

Mari net ti 等用此体系合成Azew t idine 的衍生物得到非消旋产物( 式16) [ 33] 。

但BINAP 对于分子内偶联不具有这种特性, 而P( o toly l)
3 对此反应却有良好的立体选择性( 式17) 。

用胺化反应制备N烷基取代二芳胺, 即使在高温高压下也只能得到低产率的产物。

Harr is 和Buchw ald 提出: 如果反应底物都为缺电性, 用F 效果较好; 而如果反应底物Ar ( R) NH 为富电性, 则用配体A[ 34] 。

Plashad 等用Pd( OAc) 2 / P( t Bu) 3催化体系, 110 时使N环己烷苯胺与溴代苯发生反应[ 35] , 但是P( t Bu) 3 对空气敏感, 易产生火花; 如果用此配体与钯的二聚体[ Pd( Br) ( t Bu) 3P] 2作为催化剂, 能得到比Pd( OAc) 2 /P( t Bu) 3更好的效果( 式18) , 而且此化合物在空气中稳定。

以上提到的配体因为价格太高, 对大规模合成具有局限性。

G 是由一锅法合成的较便宜的配体, 这使它用于大规模催化芳胺化成为可能。

Sa dighl 和Buchw ald 等用这个配体和
Pd( OAc) 2的络合物催化伯苯胺和溴代芳烃的偶联( 式19) , 得到比Pd( OAc) 2 / C 更好的效果[ 36] 。

以上反应都是在60 ~ 110 范围内反应。

Wolf 和Buchw ald 用18 6 改善反应, 使胺与碘代芳烃在室温( 20~ 40 ) 反应, 产率为70%~90% ( 式20) [ 37] 。

Hartw ig 等用配体P( t Bu) 3与Pd2 ( dba) 3催化溴代芳烃与胺可在室温下进行偶联反应( 式21) [ 38] 。

至于溴苯和二苯胺的室温反应, Pd( !) 卤化物/ P( t Bu) 3短时间内可使该反应发生[ 39] 。

前面所述反应都是用强碱NaOt Bu 作为缚酸剂, 一些含有吸电子基团的底物对强碱敏感, 不能反应。

因此Brian 和Buchw ald 用弱碱Cs2CO3或K3PO4代替强碱, 则含有酯基、硝基, 可烯醇化羰基的溴代芳烃也适用[ 40] 。

但它们还不能兼容醇、酚、氨等官能团。

Urg aonkar 和Harris 发现用LiN ( T MS) 2 代Cs2CO3能兼容以上基团, 这个反应对于苯胺和仲胺有效( 式22) , 伯脂肪胺只能得到低产率[ 41] 。

Buchw ald 用双齿二膦钯体系催化溴代芳烃吡啶制备胺吡啶时, 用强碱NaOt Bu官能团兼容性差[ 37] 。

弱碱Cs2CO3由于其在有机溶剂中的高溶解性及吸湿性, 在此反应中也受到限制。

尽管现有的配体和钯的化合物能有效催化芳胺化, 但经典的芳胺化反应通常需要加热回流数小时甚至一天才能完成。

最近有报道用微波控温加热, 能加快反应速率, 这在实验中已有使用。

用微波加热控温, 缺电子或富电子的溴代芳烃和胺在130 或180 , DMF 溶液中, 4 min 内完全反应( 式23) , 同时应用微波控温使缺电子的4 苯腈与咪啶反应制备医药中间体N2 芳基咪啶( 式24) [ 42] 。

但此条件对于富电子溴代芳烃不适用。

Urg ao kar 和Hamann 又用微波控温的方法首次制备了52 和82 胺基喹啉( 式25) [ 43] 。

用传统加热方法不能进行的5 8 基喹啉和吡啶的反应以及强缺电子5 8 喹啉和许多伯或仲胺的反应, 在微波加热时也能发生反应。

3 氟代芳烃胺化反应合成化合物
氟代芳烃在很长一段时间被认为对于Pd 催化芳胺化是惰性的。

但Shu 等在研究管内皮增长因素( VEGF) 时发现了氟代芳烃的Pd 催化芳胺化反应, 并研究了4异丁基苯胺和2氟硝基苯的胺化反应( 式26) [ 44] 。

4 钯催化胺化反应合成聚胺
1996 年Takaki Kanbara 等首次以二溴化合物和二胺为单体, 通过钯催化胺化反应缩聚合成聚胺[ 45] 。

但合成聚胺的相对分子质量太低, 不能作为聚合物使用( 式27) 。

2000 年Takaki Kan bara 研究组以二氯化合物代替二溴化合物, 并缩聚合成了系列聚胺化合物[ 46] ( 式28) 。

钯催化胺化反应从合成化合物到缩聚合成聚合物是该反应的一次飞跃, 但所合成聚胺的物理化学性能还不够理想, 不能和聚酰亚胺、聚酰胺、聚醚酮相媲美。

5 钯催化胺化反应合成耐热可溶性聚亚胺酮
2004 年德国马普高分子研究所KlausM llen 教授课题组首次报道了继聚酰亚胺、聚酰胺和聚醚酮后另一类新型高性能聚合物 亚胺酮, 但对聚亚胺酮的研究尚不够深入[ 47] 。

2005 年常冠军、罗炫、张林和林润雄等分别研究了单体浓度、钯催化剂和配体的配比、催化体系的浓度以及温度对聚亚胺酮相对分子质量及分布的影响关系。

合成二卤化芳香酮作为中间产物[ 56] , 并通过单体在分子链中引入特性基团, 以二卤化芳香酮和芳香二胺为单体, 通过钯催化的胺化反应缩聚合成了高分子量新型高性能聚亚胺酮[ 7] ( 式29) 。

由于羰基和亚胺基的存在, 使得聚亚胺酮分子间和分子内能够形成氢键, 提高了聚亚胺酮分子间作用力, 宏观表现为聚亚胺酮的耐热性能大大提高[ 8] 。

同时探讨了浓度、温度及反应时间等对聚亚胺酮相对分子质量及分布的影响关系[ 9] 。

研究表明聚亚胺酮具有较高的玻璃化转变温度( T g>180 ) , 与其他高性能聚合物相比, 聚亚胺酮的玻璃化转变温度高于聚醚酮类聚合物, 而低于芳香族聚酰胺类聚合物。

聚醚酮类聚合物的玻璃化转变温度一般在129~ 167 之间, 而芳香族聚酰胺类聚合物的玻璃化转变温度一般在292~ 319度之间, 这与聚合物的分子结构以及分子间作用力密切相关[ 9] 。

聚亚胺酮还具有较高热分解温度( T D> 480 ) 以及良好的溶解性能, 在室温( 20) 条件下均可溶解在极性溶剂中, 如N 基吡咯烷酮( NMP) , 二甲基乙酰胺( DMAc) , 二甲基亚砜( DMSO) 和二甲基甲酰胺( DMF) ; 另外还溶解在部分普通有机溶剂中, 例如氯仿和甲苯[ 10] 。

钯催化卤代芳烃胺化反应合成聚亚胺酮中包含卤化物对钯体系的氧化作用。

诱导作用有利于芳香溴化物与给电子体进行对位溴代反应。

首先BINAP 和Pd2 ( dba) 3 形成化合物( BINAP)
Pd( dba) , 随后( dba) 与( BINAP) Pd 分离, 由于芳香溴化物的氧化作用( BINAP) Pd( dba) 与溴化物形成钯的溴化物#。

# 与芳香二胺络合形成氨基化合物!, 叔丁醇钠NaOt Bu 存在条件下生成,再通过还原消去反应得到目的产物聚醚亚胺, 同时钯催化剂再生。

另外在叔丁醇钠NaOt Bu 存在条件下, #反应的另一反应路线是首先形成化合物∃, 再通过与芳香二胺络合形成氨基化合物最后实现目的产物聚醚亚胺和钯催化剂再生[ 11] ( 式30) 。

通过对聚亚胺酮的改性, 在保持聚亚胺酮耐热性能的同时提高了其在普通有机溶剂中的溶解性能, 本课题组通过芳香二胺在分子主链中引入特性基团, 缩聚合成了聚亚胺醚酮[ 1 2] 。

6 结语
钯催化胺化反应不仅是合成芳胺化合物的重要方法, 而且是缩聚合成新型聚合物的重要途径。

从化合物到聚合物是钯催化胺化反应近年来的重要突破, 聚胺、聚亚胺酮和聚亚胺醚酮的成功合成是研究钯催化胺化反应合成新型高性能聚合物的开端, 架起了基础理论到新型聚合物应用的桥梁。