1,4-二氢类吡啶类化合物的合成解析

NH2
O
NH2
O
R EtOOC
EtOOC
R COOEt
COOH
H
NH2
O
N
H
OH
R
R EtOOC COOEt EtOOC
COOEt
N H
N
一步合成法
此法适用于合成对称的1，4．二氢吡啶化合物， 即将醛、乙酰乙酸乙酯与浓氨水在乙醇溶液中回流 合成l，4．二氢吡啶化合物，产率50％左右。该方 法有设备少、步骤简单的特点，但是回流时间长、 产率低，浓氨水对人体有刺激作用。
英文名称: diethyl 2,6-dimethyl-4-(3nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5dicarboxylate
分子式：C19H22N2O6
1,4-二氢吡啶类药物构效关系
NO2
O
H3C
O O N
H CH3 CH3
①1,4二氢吡啶环为必 需基团 ②3,5位酯基必需，不 对称，一侧体积增大活 性增强
O
H3C
③4位苯取代，邻间为吸电子基增活性 ④2,6位低级烷基，至少一侧有时活性增加 ⑤1,4二氢吡啶环为船式构象，苯环与其几乎垂直， 吸电子基是其活性增加
二氢吡啶类钙通道阻滞剂的药理作用
（1）降压的作用 （2）抗心绞痛的作用 （3）扩张血管的作用 （4）抗动脉粥样硬化作用 （5）维持冠状动脉畅通
三步法
R
R
先将β-酮酸酯与醛缩合得一中间产物，再 将伊酮酸酯氨化得另一中间产物，然后将两中间产 物进行环化反应合成l，4-二氢吡啶化合物。不对称 的l，4-二氢吡啶化合物多采用此方法，副反应少， 化合物纯度高，产率较高，但方法繁琐，需分别制 备两个中间体。
两步合成法
采用两步法可以合成不对称的1，4-二氢吡 啶化合物，即先将β-酮酸酯氨化得到3-氨基-2丁烯酸酯，再用3-氨基-2-丁烯酸酯、 β-酮酸 酯与醛反应，得到不对称的1,4-二氢吡啶化合物。 但方法得到的产物纯度不高，副反应比较多。
合成路线
克劳文格尔反 应
A
CH3COCH2COOC2H5+NH4Ac
CH3(NH2)C=CHCOOC2H5
BHale Waihona Puke 环合反应A+B
实验方法
2-（3-硝基亚苄基）乙酰乙酸乙酯合成
3-氨基-2-丁烯酸乙酯的合成
目标产物的制备
新型的合成方法
超声波法
1995年骆文博等就在超声波条件下，
通过两步反应合成了二氢吡啶类化合物。
研磨法
2009 年，Samai 等以1,3-二酮、芳香醛、 β-酮酸酯、乙酸铵为原料，在无溶剂无催化的 条件下，通过研磨的方法得到了不对称取代的 1,4-二氢吡啶类化合物
微波辐射法
2010 年，Pasunooti 等以乙醇为溶剂，以
1,3-二酮、芳香醛、β-酮酸酯、乙酸铵为 原料，以2 mol % Cu(OTf)2 为催化剂 ，在 200 W、100 ℃条件下微波照射15 min，得到 了不对称取代的1,4-二氢吡啶类化合物。
3,5-二乙酯基-1,4二氢吡啶类化合 物是由hantzsch在研究吡啶衍生物的合成 中首先发现并以其名字命名的一类化合物。 而4-芳基 1,4-二氢hantzsch吡啶化合物是 一类高效的钙通道阻滞剂，是临床普遍应 用的心血管药物之一，疗效显著。通过改 进hantzsch缩合反应，已合成了多种结构 中被取代的二氢吡啶类药物。
Hantzsch 反应：
氨或胺与β-丁酮酸酯及其衍生物在醛存在下缩合得二氢 吡啶衍生物，再氧化得吡啶衍生物
O
EtOOC
COOEt
COOEt
2
+
HCHO
+ NH3
N H
EtOOC
COOEt
1)NaOH,H2O 2)CaO,heat
N
N
反应机理：
R R EtOOC EtOOC COOEt
COOEt
H
二氢吡啶类药物合成
小伙伴们：段 令（主持人） 胡 迪（记录员） 廖世莉 （主讲人）
目录
1
1、1,4-二氢吡啶类药物构效关系
2 二氢吡啶类钙通道阻滞剂的药理作用 3 反应原理
4 传统合成方法比较
5 合成路线 6 实验方法
7
新型合成方法
化学名称：2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1,4二氢-3,5-吡啶二甲酸二乙酯