血清肿瘤标记物

血清肿瘤标志物

第一部分：临床用途

作者：Daniel M. Hoefner, MT, PhD, DABCC, FACB

肿瘤标志物是人体内（如组织和体液）所发现的化学物质，主要用于新患癌症、怀疑有癌症或已经得癌症的病人的诊断、疗效监测和预后判断等。肿瘤标志物通常是由癌细胞过量产生的正常细胞组分所构成；但正常细胞在恶化时也会产生肿瘤标志物。此外，肿瘤的生长可能会引起正常组织的生长受阻和/或细胞崩溃——两者中的任何一种都会导致可作为恶化情况替代标记分析物水平的上升。这些肿瘤相关分子包括酶、结构蛋白、各种细胞表面糖类抗原、受体和基因等。

许多分类学方法已用于对肿瘤标志物进行分类。一种方法是基于分子或功能描述进行分类（如糖蛋白或粘液素、癌胚蛋白、激素等）。一些肿瘤标志物是完整的组织蛋白（如受体），通常采用活检组织切片免疫组化染色检查，而另一些则经尿液排泄并以此检测。另一组标志物、一般指遗传或分子肿瘤标志物，是由原癌基因、肿瘤抑制基因和受体组成——这些分子普遍通过分子生物检测方法进行检测，如PCR或其它扩增技术。血清肿瘤标志物是一个术语，通常指血清样品中可用免疫化学方法检测的分子；然而，这个术语稍微有点用词不当，因为几乎所有的肿瘤标志物都能在血清样品中检测。本文是两部分综述的第一部分，将会讨论使用最多的肿瘤标志物检测项目（在以后的分类中）。这些检测项目包括甲胎蛋白（AFP）、CA125、CA15-3、CA27.29、CA19-9、癌胚抗原（CEA）、绒毛膜促性腺激素（hCG）、PSA和甲状腺球蛋白。第二部分将集中讨论有关它们使用中的实际价值和局限性。

肿瘤标志物的通常用途

这些癌症相关检测在临床上有许多用途；然而，不是所有的标志物都适用于每一种用途。表1列出了它们最常见的临床用途。由于肿瘤标志物一般在所有正常人体中都可检测到，因此不是它们在血清中存在与否、而是它们的数量使其具有价值。此外，非癌细胞一般产生低水平的肿瘤标志物分子，其临床特异性通常较低，因而如果这类肿瘤标志物被用于筛查大量人群的话则会出现许多假阳性结果。所以只有极少数血清肿瘤标志物被推荐用于筛查。在癌症诊断中，这些分析物不应该被孤立的使用，其在数月或数年中浓度的变化情况才可被用于评估疾病的发展和治疗反应、监控病人的复发和提示肿瘤的恶化等。不幸的是，显示癌症复发的早期迹象常常对临床结果鲜有帮助。因为癌症复发时常常会比原发肿瘤具有更强的侵入性。虽然下降至“正常”参考值范围的肿瘤标志物水平不一定能够排除癌症的依然存在，但连续升高的水平则是一个很好的肿瘤复发指示。此外，依照临床表现，肿瘤标志物可有助于鉴别

表1 血清肿瘤标志物的常见临床价值

应用范例

诊断虽然不能单独用于诊断，但标志物可协助诊断及定位转移癌的原发处。

监控复发病人成功治愈后，可定期检测一些标志物以确定有无癌症的复发。

预后和分级作为疾病发展和浸润的指示物或转移相关的指示物，帮助估计肿瘤体积。

检测残余病变手术后，标志物的检测可提示整个肿瘤是否被完全切除。

筛查用于检测无症状病人。除PSA外，筛查人群通常涉及的是某一特定癌症的高危人群。

（例如与遗传有关的癌症）

监控治疗通过监控病人对各种治疗方法的反应来评估治疗是否成功。一般来说，如果治疗有效则标志物水平会下降；如果治疗不理想，其水平会不变或升高。

诊断并可作为转移性恶性肿瘤的原发位点指示物。

美国临床生化学会的肿瘤标志物实用指南罗列了大约150个分析物和目前正在研究它们作为各种恶性肿瘤标志物用途的方法。在撰写本文时，所有的指导文献尚处于起草阶段，17份文件中有6份仍未做出决断。虽然标志物的数量可能继续有相当大的增长，但只有很少数的检测项目已得到FDA的批准可用作肿瘤标志物。除hCG以外，这篇综述的两部分所提及的分析物都已被FDA批准可用作肿瘤标志物，虽然有迹象显示它们在这方面的使用可能会受到一定的限制。

使用最多的检测项目

图1 显示了2005年上半年我们实验室的相对检测量。在所有我们检测的分析物中，这些检测项目代表了使用量最多的肿瘤标志物。降钙素（在本文中未讨论）以只有CA15-3检测量的15％列于其次；其他每个血清肿瘤标志物的检测量都少于总PSA检测量的0.1％。由于检测需求并不能表示其应有的用途，因而hCG作为肿瘤标志物的检测量不易估计；然而鉴于其在癌症评估中的效用，按检测量它有可能跻身“前十名”之列。

图1.

表2 是一个估计2004年医院检测量的总结，其数据来自《市场监控》的姊妹刊物《临床实验室之声》。AFP和hCG没有包括在内，因为这两项检测的用途不只限于癌症检测；另外甲状腺球蛋白的数据也没有收集。“每家医院平均年检测量”一栏是按“医院每年总检测量”计算而得（5134ד进行检测的医院百分比”）。5134是美国短期急救医院的估计数字。

请注意有趣的是虽然在我们的参考实验室CA27.29的检测量大约是CA15-3的四倍（图1），但可提供CA15-3检测的医院实验室的数量却是CA27.29的约2½倍。按照每家医院平均年检测量（表2）可以推测大医院或那些为医疗团体进行大多数检测的医院可能拥有检测诸如CA19-9和CA27.29的设备，因为这些分析物的年平均检测量比其他肿瘤标志物要高得多。对于CA27.29，这可能是因为只有一个供应商可以提供自动化的检测方法。因此，如果小医院不用那个供应商的免疫检测试剂，则那些地方的CA27.29检测需求可能会被转送至参考实验室。这可能也解释了为什么参考实验室进行的CA27.29检测会比CA15-3检测要多得多。

因为PSA被推荐作为50岁以上男性的常规筛查项目，所以其检测量要比其他标志物高出许多（图1，表2）。迄今为止其他肿瘤相关标志物都未获得可用于筛查的批准。

表2 每年医院检测量*

肿瘤标志物医院年检测总量进行检测的医院百分比平均每家医院每年检测量PSA 308400 70.5 852

CA15-3 958000 4.7 3970

CEA 955000 36.2 514

CA125 913000 13.7 1298

CA27.29 873000 1.8 9447

CA19-9 763000 2.4 6192

*数据引自《临床实验室之声》的统计资料。

临床实用指导

表3 总结了现有可参考的最全面的癌症指南中的两本——由欧洲肿瘤标志物组织（EGTM）