细胞死亡的新形式——细胞焦亡

细胞死亡的新形式——细胞焦亡

本综述由解螺旋学员三番丝广负责整理（2017年12月）

细胞死亡是生命和功能的基本特征，它存在于许多重要的生物活动过程之中，包括生长发育，维持稳态以及发病机理等。细胞死亡分为程序性细胞死亡和细胞坏死。程序性细胞死亡中，包括凋亡、自噬、胀亡、凋亡性坏死及焦亡1。

焦亡实际上最早在1992年时就被发现了，但是当时并未认知到它是一种新型的细胞死亡方式。直至2012年，国际细胞死亡命名委员会建议将pyroptosis定义为依赖于caspase-1的细胞死亡形式2。

焦亡是一种程序性细胞死亡的过程，但其特点又与其他程序性细胞死亡有区别。包括：1、依赖于半胱天冬酶-1，4/5/11（caspase-1，4/5/11）的激活；2、形态特征：GSDMD-N蛋白使细胞膜出现直径1.1-2.4nm的微孔；3、细胞外液流入，细胞肿胀破裂，内容物释放（与凋亡形成凋亡小体不同），但其染色体DNA会裂解和细胞核固缩，但是没有单个核小体片段以及没有caspase作用底物的裂解例如PARP和ICAD（与凋亡相同）3。但其作为程序性死亡的过程，却具有诱发进一步炎性反应的特征。近期GSDMD-N蛋白功能的报道更新了焦亡的定义4。

焦亡的分子机制尚不甚明朗，但其可以大体分为经典细胞焦亡途径和非经典细胞焦亡途径5。经典细胞焦亡途径由各种病原微生物诱发，其携带病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs），能被炎性小体中的Nod样受体（NLRs）或者AIM2样受体（ALRs）所识别6。炎性小体是一个多蛋白复合物，包含多种蛋白结构域，包括上述的NLRs及ALRs。此外，还包括ASC（apoptosis associated speck-like protein containing a CARD），以及末端的功能结构域pro- caspase17。随后，caspase1活化成熟释放入胞质内，其有直接裂解GSDMD的作用，同样将其裂解为GSDMD-N端及GSDMD-C端，并释放IL-1 β和IL-185。其中GSDMD-N为功能执行的单位，它能转移至细胞膜表面，形成直径1.1-2.4nm的对称孔道结构。随着细胞离子梯度破坏，水分内流，细胞肿胀，最终导致细胞破裂，内容物流出，以及大量炎性因子的释放，使得炎性反应不断扩大8。

非经典细胞焦亡途径，革兰氏阴性菌中的脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）可以直接激活caspase4/5/11而不经过炎性小体。其中caspase4/5来源于人种属，caspase11来源与鼠种属9。caspase4/5/11经实验证实，同样能裂解GSDMD为GSDMD-N端及GSDMD-C端。

GSDMD-N执行相同的功能，形成细胞孔道5。更有研究表明，caspase11为caspase1的上游激活因子9。因此，经典细胞焦亡途径和非经典细胞焦亡途径之间存在着交互关系，值得进一步深究。

随着焦亡一步一步揭开神秘的面纱，许多疾病中均有报道焦亡现象的存在：自身免疫性疾病、免疫缺陷相关疾病、神经退行性疾病，缺血再灌注损伤疾病等等。例如，HIV感染后的免疫细胞CD 4+ T细胞具有抵抗细胞焦亡的作用10；急性肝损伤、急性肺损伤中均涉及焦亡过程11, 12；阿尔兹海默症的神经系统退化的重要机制与NLRP1炎症小体的经典细胞焦亡是相关13，等等。焦亡与疾病的相互作用关系的探究意味着更加深入地了解疾病的治疗方向，因此对医学有着重要地意义与作用。目前对细胞焦亡的研究才刚刚起步，无论是致病机制还是其在疾病发生发展进程中的作用与地位都有待进一步更细致的研究，相信对细胞焦亡机制的深入探索可以为疾病的治疗寻找到新的靶点。

参考文献

1. Wallach D, Kang TB, Kovalenko A. Concepts of tissue injury and cell death in inflammation: a historical perspective. Nature reviews Immunology 2014; 14(1): 51-9.

2. Galluzzi L, Vitale I, Abrams JM, et al. Molecular definitions of cell death subroutines: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2012. Cell death and differentiation 2012; 19(1): 107-20.

3. Shalini S, Dorstyn L, Dawar S, Kumar S. Old, new and emerging functions of caspases. Cell death and differentiation 2015; 22(4): 526-39.

4. Shi J, Zhao Y, Wang K, et al. Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death. Nature 2015; 526(7575): 660-

5.

5. Man SM, Kanneganti TD. Gasdermin D: the long-awaited executioner of pyroptosis. Cell research 2015; 25(11): 1183-4.

6. von Moltke J, Ayres JS, Kofoed EM, Chavarria-Smith J, Vance RE. Recognition of bacteria by inflammasomes. Annual review of immunology 2013; 31: 73-106.

7. Guo H, Callaway JB, Ting JP. Inflammasomes: mechanism of action, role in disease, and therapeutics. Nature medicine 2015; 21(7): 677-87.