表观遗传学

表观遗传学

表观遗传学是与遗传学相对应的概念。遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平的变化；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平的变化，表观遗传的现象很多，已知的有DNA甲基化、染色质重塑、基因组印记、X染色体失活、非编码RNA等。

一、DNA甲基化

DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共价键结合一个甲基基团。DNA甲基化能关闭某些基因的活性，去甲基化则诱导了基因的重新活化和表达。DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系，特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题，DNA甲基化已经成为表观遗传学的重要研究内容。

例题

1.（17分）

表观遗传是指DNA序列不改变，而基因的表达发生可遗传的改变。DNA甲基化是表观遗传中最常见的现象之一。某些基因在启动子上存在富含双核苷酸“CG”的区域，称为“CG 岛”。其中的胞嘧啶在发生甲基化后转变成5-甲基胞嘧啶但仍能与鸟嘌呤互补配对。细胞中存在两种DNA甲基化酶（如图1所示），从头甲基化酶只作用于非甲基化的DNA，使其半甲基化；维持甲基化酶只作用于DNA的半甲基化位点，使其全甲基化。

（1）由上述材料可知，DNA甲基化（选填“会”或“不会”）改变基因转录产物的碱基序列。

（2）由于图2中过程①的方式是，所以其产物都是甲基化的，因此过程②必须经过的催化才能获得与亲代分子相同的甲基化状态。

（3）研究发现，启动子中“CG岛”的甲基化会影响相关蛋白质与启动子的结合，从而抑制_________。

（4）小鼠的A基因编码胰岛素生长因子-2（IGF-2），a基因无此功能（A、a位于常染色体上）。IGF-2是小鼠正常发育必需的一种蛋白质，缺乏时小鼠个体矮小。在小鼠胚胎中，来自父本的A及其等位基因能够表达，来自母本的则不能表达。检测发现，这对基因的启动子

在精子中是非甲基化的，在卵细胞中则是甲基化的。

若纯合矮小雌鼠与纯合正常雄鼠杂交，则F1的表现型应为。F1雌雄个体间随机交配，则F2的表现型及其比例应为。结合F1配子中A及其等位基因启动子的甲基化状态，分析F2出现这种比例的原因是。

（5）5-氮杂胞苷（AZA）常用于临床上治疗DNA甲基化引起的疾病。推测AZA可能的作用机制之一是：AZA在_______过程中掺入DNA分子，导致与DNA结合的甲基化酶活性降低，从而降低DNA的甲基化程度。另一种可能的机制是：AZA与“CG岛”中的________竞争甲基化酶，从而降低DNA的甲基化程度。

【答案】（17分）

（1）不会

（2）半保留复制半维持甲基化酶

（3）基因的表达

（4）全部正常正常:矮小=1:1

卵细胞中的A及其等位基因由于启动子甲基化而不表达，精子中的A及其等位基因由于启动子非甲基化而表达；并且含A的精子:含a的精子=1:1

2.脆性X染色体综合征是人类的遗传性疾病，患者常常表现为智力低下。该病是由于患者X 染色体上的F基因表达异常，导致减数分裂的过程中染色体形成一个极易断裂的脆性部位。科研人员对该病的致病机理进行了研究。

（1）科研人员调查得到脆性X染色体综合征的家系图，如下图1所示。

（1）据图判断，该病是_______________性遗传病，_______________（填“符合”或“不符合”）伴X染色体遗传的特点。

（2）研究发现，F基因的启动子区域存在（CGG）n三核苷酸片段重复，正常基因（F）、前突变基因（F′）和全突变基因（f）的差异如图2所示。

据图分析，F基因启动子区域中发生了___________________________________，导致F

基因成为不能_______________的f基因。若以F基因（CGG）n重复序列两端的核苷酸序列设计引物进行扩增时，只能成功扩增重复数小于80次的序列，则PCR方法难以区分的女性个体的基因型是_____________________________________________。

（3）进一步研究发现，女性个体在卵细胞形成过程中，F′基因的（CGG）n重复次数会显著增加，而男性个体形成精子过程中则不会发生这种情况。据此分析，图1的家系中Ⅲ-3生育时，会有_______________%的风险将f基因传给子代，其_______________患病概率极高。

（4）F基因编码的F蛋白是一种RNA结合蛋白。科研人员给正常小鼠神经细胞中敲入___________________序列，获得F基因失活的模型小鼠。检测发现模型小鼠大脑皮层神经元的树突分支减少，树突的总长度降低。据此推测F蛋白_______________，从而引发智力低下。

【答案】（1）隐不符合

（2）（CGG）n三核苷酸片段重复次数超过200次及DNA甲基化表达F蛋白

X F X F与X F X F′、 X F X F与X F′X F′、 X F′X F′与X F′X f（写出一对即可，其他合理给分）

（3）50 儿子

（4）>200次的（CGG）n重复调节与树突形成相关mRNA的翻译

3．（18 分）蚕豆病是一种单基因遗传病，其表现为红细胞中葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏，使红细

胞的抗氧化能力下降。

（1）图1 是某蚕豆病患者家族的遗传系谱图，据图1初步

判断此病遗传方式为。

（2）随后研究表明，控制合成G6PD的基因位于X染色体上，

在人的基因组中存在GA、GB两种形式；突变基因g不能

控制合成G6PD。对该家族部分个体进行基因检测的结果

如图2所示。

①人类基因组中GA、GB、g互为基因。

②带有突变基因的个体平时不发病，但在食用新鲜蚕豆后

1～2天内会出现溶血症状，说明带有突变基因个体的发病

是共同作用的结果。

③Ⅱ－7个体的基因型为，其发病是因为

基因未正常表达。Ⅱ－7与Ⅱ－8婚配所生子女

g基因的概率为。

（3）有人推测，Ⅱ－7个体相关基因未正常表达，原因可能是该基因中的G 、C碱基被添加甲基（—CH3），影响了RNA聚合酶对该基因的识别。

①该基因不能被RNA 聚合酶识别，会影响该基因的过程。

②限制酶HpaⅡ酶和MspⅠ酶的识别碱基序列均为“—CCGG—”，若DNA被添加甲基，Msp Ⅰ酶仍能切割DNA，而HpaⅡ酶则不能。提取Ⅱ－7基因组DNA，用以上两种酶分别处理，然后运用PCR技术扩增上述未表达基因（含有“—CCGG—”序列），若两组扩增产物（相同，不相同），则支持上述推测。

③在基因研究中，常需利用限制酶。限制酶的功能是。

【答案】（1）常染色体隐性遗传（2）①等位基因与环境②X GB X g X GB③1/2 （3）①转录②不相同

③识别特定序列的双链DNA片段，并使每一条链中特定位点的磷酸二酯键断开