晶型研究方法

形成： 1. 分 子 形 状 的 不 规 则 导 致
不同的晶型 2. 分 子 中 共 价 键 的 旋 转 ， 键
角的变化导致不同部位的作用力不 一样
多晶型形成的示意图
命名：通常是以发现的先后顺序来表示, ⅰ、ⅱ、ⅲ或a、 b 、c；名称与晶型的特征常数无关
日常生活中的多晶型现象
• 雪花
• 金刚石和石墨
少的中心环节。
多晶型的主要分析手段
药物晶型的化学分析手段
• 1. Liquid NMR • 2. Mass spectroscropy • 3. Titration • 4. GC • 5. HPLC
药物晶型的物理分析手段
• 1. X-ray diffraction(powder and single crystal) • 2.Thermal methods (DSC/TGA..) • 3.Solid state NMR • 4.Raman/IR • 5.Melting point / Microscope method
药物晶型分析方法介绍
据统计在《美国药典》（30版）中，规定了 晶型检查的药物品种193种。在《欧洲药典》 （5版）中规定了晶型检查的品种共103种。 而在《中国药典》（2005版）中，规定了晶 型检查的品种有2种，仅占总数的0.3%。
说明在我国晶型质量控制的手段明显滞后。
提纲
• 1. 什么是晶体、多晶型？ • 2. 多晶型研究对药物开发的重要性？ • 3. 多晶型的主要分析手段？
3. 开发出药物的新晶型是能够打破原研药公司对晶型的专利保护，提早 将仿制药推向市场，也是近年来仿制药公司一个至关重要的策略，而 且如果能找到在稳定性，生物利用度，以及生产工艺方面具有优越性 的新晶型，还可以申请晶型专利保护，从而大大提升自己的市场竞争 力。 总之，不管是新药开发，还是仿制药生产，药物晶型研究都是必不可
不同晶型结构中分子中的原子所处化学环境存在细微差异，类似核对施 加的外磁场即产生不同的响应，致使类似核在不同化学位移处发生共振， 因此其13C—NMR谱图不同，通过对不同晶型图谱的对比，即可判断药物 是否存在多晶现象，通过与已知晶型的13C—NMR比较，也可获得测试样 品的具体晶型。尤其是近年来出现的固态13C—NMR、高效质子去耦合、 交叉极化(CP)、幻角自旋(CAS)等新技术的应用，使得我们能获得高分辨率 的13C—NMR谱，这种谱图能给出有关动力学和局部化学环境的详细原子 水平的信息，因此利这种高分辨率的13C—NMR谱图可进行多晶型的混晶 分析以及某种特征晶型的测定。
红外光谱
1. 原研药公司对药物分子的晶型申请专利，可以延长药物的专利保护， 从而使自己的产品具有更长时间的市场独享权。
2. 仿制药公司来说，为了确保仿制药和原研药在生物利用度上的等同性， 也需要对原料药的晶型进行研究，以确保原料药和制剂的质量，正因 为如此美国药监局在ANDA申报中也对仿制药多晶型控制有明确的指 南。
热分析法
•
不同晶型பைடு நூலகம்升温或冷却过程中的吸、放热也
会有差异。热分析法就是在程序控温下，测量物
质的物理化学性质与温度的关系，并通过测得的
热分析曲线来判断药物晶型的异同。热分析法主
要包括差示扫描量热法、差热分析法和热重分析
法。
• 差示扫描量热法（DSC）
DSC是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参 比物（常用α-Al2O3）之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC多用 于分析样品的熔融分解情况以及是否有转晶或混晶现象。
• 粉末衍射
粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研 究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。 每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该 方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的 规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、 晶构状态、是否有混晶等信息。该方法不必制备单晶，使得 实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度， 而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转 变。
日常生活中的多晶型现象
药物实例
多晶型研究对药物开发的重要性
药物多晶型研究的重要性
• 公司：美国雅培 • 药名：利托那韦（Norvir) • 剂型：胶囊 • 教训：1998年，晶型发生变化，药品退出
市场，直接经济损失上亿美元
• 药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶， 无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型， 在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面 可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发 性。如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发， 可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上 市而蒙受巨大的经济损失，如果上市后因为晶型变化而导 致药物被迫撤市，损失就更为惨重。因此，药物晶型研究 和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。
什么是晶体、多晶型？
晶体
晶体：是由原子、分子或离子在空间周期地排列构成的固体 物质。也可以这样定义：晶体是一种具有长程、三维分子有 序的固体。
非晶体：指组成物质的分子（或原子、离子）不呈空间有规 则周期性排列的固体。它没有一定规则的外形，如玻璃、松 香、石蜡等。
多晶型
概念：同一物质存在的多种晶型。不同晶型之间结晶物质 晶格内分子的排列形式不同
• 单晶衍射
单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠 方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数，进而 确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。 而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成 盐药物碱基、酸根间成键关系的确认。然而，由于较 难得到足够大小和纯度的单晶，因此该方法在实际操 作中存在一定困难。
热重分析法（ TGA）
TGA是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术， 适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体 中含结晶水或结晶溶剂的情况，从而可快速区分无水晶型与假多晶型。 热分析法所需样品量少，方法简便，灵敏度高，重现性好，在药物多 晶型分析中较为常用。
• 核磁共振法