青霉素G钾催化氧化制备青霉素G亚砜的研究

文章编号:100128689(2003)0720391203

青霉素G 钾催化氧化制备青霉素G 亚砜的研究

张立杰1　李巍1　刘东志13　董庆敏2

(1天津大学化工学院,　

天津300072;2河北省药物研究所,　石家庄050000)

摘要:　目的　研究青霉素G 钾制备青霉素G 亚砜的工艺。方法　采用偶氮二甲酸二乙酯(DE AD )与30%H 2O 2组成的催化氧化体系。结果　通过正交实验确定了最佳反应条件为:反应温度0～5℃下,投料比1∶115,双氧水浓度为30%,青霉素G 钾与DE AD 的摩尔比为1∶015,溶剂采用水+相转移催化剂,收率为4010%。结论　产物的红外图谱与青霉素G 亚砜标准品一致,收率低于过氧乙酸氧化法,但不产生含酸废水。

关键词:　青霉素G 钾盐;　合成;　双氧水;　偶氮二甲酸二乙酯中图分类号:R914.5 文献标识码:A

收稿日期:2003204214

作者简介:张立杰,女,生于1979年,在读硕士研究生。 3通讯联系人。

头孢菌素类抗生素的合成主要以青霉素G 钾为

起始原料,先氧化成亚砜,后通过不稳定的次磺酸物扩环重排成脱乙酰氧基头孢菌素,再裂解成72氨基脱乙酰氧基头孢烷酸(72ADC A ),最后与不同尾基缩合而成。其中青霉素G 钾的氧化是一步重要的工序,一般采用偏高碘酸及其钠盐、高碘酸及其钠盐、O 3、间氯过氧苯甲酸单过氧邻苯二甲酸等作为氧化剂[1]。现今工业化生产主要采取过氧乙酸进行氧化反应。本课题组

曾对72ADC A 的合成工艺进行了详尽的研究并对比了过氧乙酸氧化和双氧水直接氧化的优缺点[2,3]。由于过氧乙酸本身不稳定,同时会产生大量的酸性废水,对环境造成严重污染。相比较而言,双氧水成本低,易处理,尤其是无污染更符合环保的要求。故本文对双氧

水氧化青霉素G 钾制亚砜的过程进行了进一步研究,

特别尝试了采用试剂偶氮二甲酸二乙酯(DE AD )与30%H 2O 2组成的催化氧化体系,探讨加快反应速度,

提高转化率,实现双氧水直接高效氧化的可行性。1　实验部分

实验用青霉素G 钾为工业品(纯度99%),其它试剂均为化学纯。使用G C 26000型气相色谱仪对DE AD 及其乙醇溶液进行分析。BI O 2RAD FTS3000红外光谱仪(K Br 压片)进行结构分析。1.1　化学反应式1.1.1　催化剂DE AD 的制备(刘学军,南开大学元素所1999年博士论文)

ClC OOEt +NH 2・NH 2・H 2O Na 2CO 3　

95%E tOH

EtO 2C NH NHC O 2Et

EtO 2C NH NHC O 2Et

　苯　

Cl 2

EtO 2C N =NC O 2Et

1.1.2　青霉素G 钾的氧化反应

1.2　催化剂DE AD 的制备

在装有机械搅拌的500ml 三口瓶中,加入1510g (0125m ol )80%水合肼及125ml 95%乙醇,将温度降至10℃以下,搅拌下滴加5415g (0150m ol )氯甲酸乙酯(温度在15～20℃

),滴加一半时,同时滴加Na 2C O 3水溶液(2615g ,0125m ol Na 2C O 3溶于125ml 水中)。滴加

完毕,将反应器壁上的沉淀冲下,继续反应30min ,抽滤,沉淀水洗三次,得4110g 白色粉末状固体,收率9218%(文献收率82%)。

将上述合成的白色粉末4110g 和137ml 苯、

・

193・中国抗生素杂志2003年7月第28卷第7期

137ml蒸馏水加入500ml三口瓶中,装上机械搅拌,导气管在冰水浴上冷却,并缓慢通入氯气,反应温度控制在15℃以下,当反应物增重2110g左右,停止通氯气。继续搅拌反应,用分液漏斗分出苯层,水层用苯萃取(3×25ml),合并有机相,并用10%Na2C O3洗至中性,再用水洗两次,用无水Na2C O3干燥、蒸去溶剂、减压蒸馏,收集107～111℃/15mmHg的馏分,得2416g橙红色液体,收率6017%(文献收率83%),产品纯度为9214%。

1.3　青霉素G钾催化氧化制备亚砜

将1010g青霉素G钾溶于10ml水中,加入019g DE AD酯和011g的相转移催化剂(十六烷基三甲基溴化铵)。将3010%的H2O2414g滴入上述溶液中,控制反应温度0～5℃,搅拌3～4h后停止反应,此时反应液由开始的橙红色逐渐变成无色。

将得到的反应液置于冰水浴中,控制温度0～5℃,搅拌下加入0103m ol/L的稀硫酸,使pH值缓慢下降,当溶液变成白色浑浊后,静置冰箱中过夜结晶,隔日进行过滤,将滤饼用冰水冲洗至淀粉2碘化钾试纸不显色。将产品真空干燥,得白色粉末状固体,即为青霉素G亚砜。

2　结果与讨论

为了研究这种新的氧化方法,我们设计了L9(34)的正交表,使用合成的DE AD进行了青霉素G钾的催化氧化反应,并通过正交实验考察青霉素G钾与双氧水投料比、催化剂的用量、双氧水浓度、溶剂的种类等因素对反应平均收率的影响,实验结果见T ab.1。

通过以上的极差分析可以看出,在青霉素G钾的

T ab.1 Orthog onal experiment of the in fluence of the reaction conditions on the yields NO.Penicillin G/H2O2Penicillin G/DE AD C oncentration of H2O2S olvent Y ield(%)

11∶1.51∶0.230%50%ethanol42.5 21∶1.51∶0.540%E thanol35.1 31∶1.51∶0.350%H2O+PTS31.9 41∶2.01∶0.240%H2O+PTS44.6 51∶2.01∶0.530%50%ethanol23.4 61∶2.01∶0.350%E thanol14.9 71∶2.51∶0.250%E thanol0.0 81∶2.51∶0.530%H2O+PTS40.9 91∶2.51∶0.340%50%ethanol 5.9Ⅰ/336.529.135.623.9

Ⅱ/327.633.128.516.7

Ⅲ/315.617.515.639.2

P oor20.915.620.022.5

催化氧化合成反应中,溶剂的选择、投料比及双氧水浓度均对反应收率产生较大的影响,因此选择合适的反应条件,对提高反应收率有重要意义。

2.1　催化剂加入量的影响

DE AD与30%H2O2组成的催化氧化体系在将硫醚氧化成亚砜的反应中,通过DE AD夺取H2O2中的H 原子转变为EtO2C NH NHC O2Et,可以在很温和的条件下,高选择性的氧化硫醚,而对-OH、双键、醛无作用,且得到的产物易分离,这是一种控制硫醚氧化深度的较新颖的方法。反应中还可以加入少量ZnBr2,它与DE AD羰基上的氧进行配位,能够活化偶氮基上的氮原子,利于亲核性的硫化物对其进攻,使反应加速。DE AD在反应中主要起两个作用:加快反应速度;提高转化率。生成亚砜的机理可能如Fig.1。

在本实验中,探讨DE AD加入量对催化氧化反应的影响,选择青霉素G钾和DE AD摩尔比为1∶0104和1∶0120。由结果知,DE AD加入量太少,收率低;但加入太多,会使生产成本加大。因此,我们初步确定了三个摩尔比,1∶012,1∶013,1∶015。实验表明,DE AD加入量在1∶015摩尔比时,收率较高。综合考虑生产成本及收率,选用1∶015为佳。

2.2　溶剂种类的影响

由于作为催化剂的DE AD只溶于甲醇、乙醇等有机溶剂中,而反应物青霉素G钾盐则在水中有更大的溶解度,因此正交实验中选用了三种溶剂∶50%乙醇、乙醇、水+相转移催化剂(10g青霉素G钾加011g十六烷基三甲基溴化铵)进行催化氧化的研究。结果表明(T ab.1),以乙醇作溶剂反应时间短,反应液的颜色即由初始的橙红变为无色表明氧化反应结束,但产率较低,7号实验甚至没有得到产品。以50%乙醇(10g青

・

2

9

3

・青霉素G钾催化氧化制备青霉素G亚砜的研究　张立杰等