细胞周期的调控

p21蛋白Байду номын сангаас
弱。可与p21结合。是后者功 能上调。同时也可为抑癌因 子。
Structure of the C-terminal region of p21(WAF1/CIP1) complexed with human PCNA.
INK4家族
TGF-β1强效抑制
2.2细胞周期调控
2.2.1 G1/S周期调控
合后抑制G1期和S期的周 期蛋白/CDK复合物活性 和CDK激酶。
成员都被称为某些肿瘤 的抑制基因。
p27蛋白
可结合抑制周期蛋 白E，D，A， B/CDK复合物，不 抑制PCNA。 对维持细胞静止态 必需。
Structure of Dynactin P27 Subunit
p57 蛋白
对周期蛋白D2/CDK6亲和力
和心脏组织损伤，炎症和损伤修复中发挥重要作用。

心血管中的组织重塑是促增殖和抗增殖分子的调
节平衡过程，这种平衡的打破会导致心血管病变。
3.3细胞周期与衰老性疾病
一、阿尔茨海默症（AD）
AD作为老年痴呆症中最 常见的一种，是一种神经退行 性疾病，大脑的神经元丢失是 最基本的病理改变，以严重的 记忆减退和认知障碍为主要临 床表现。
2.周期蛋白E
在与CDK2结合 后，促进G-S期 时相转换，缩 短G1期，促进 进入S期。
The Structural Basis of Cdk2 Activation by Cyclin E G1/S-specific Cyclin E1-the blue color Cell Division Protein Kinase 2-the purple color

AD脑内表达周期蛋白的神经元中并没有完整的
DNA复制，因而细胞周期在成熟的神经元将不能正常
进行。AD病理的细胞周期假说认为，这些异常表达周 期蛋白A或周期蛋白B1的神经元可能有两种归宿，一 种是通过与Bax相关的凋亡途径导致神经元死亡，另 一种是首先产生细胞外神经元纤维缠结，继而引发神 经元损伤。
同时，PTK（酪氨酸蛋白激酶）作为细胞调控机制
的有机部分，可激活和促进细胞通过G1期和限制点。
其过表达扩增或构成激活与不适 当的细胞周期进程，细胞增殖和 肿瘤恶变。
3.1.2G1/S期在人体肿瘤中的失调
大量事实说明人体肿瘤中细胞的周期G1/S转变途径 增强或失调。 在动物和人肿瘤中Rb倾向于失活和突变。在大量肿 瘤中周期蛋白Ｄ依赖性激酶被直接和间接激活。导致Rb 磷酸化的增加，抑制Rb对E2F的负调控作用，激活E2F 转录因子。 周期蛋白E在人肿瘤中通常扩增。高水平的周期蛋 白Ｅ与低水平的p27有关。 同时，在人肿瘤中，还没有证据说明G2/M期蛋 /CDK的过度激活是主要因素。
3 细胞周期调控与各种相关疾病
3.1 细胞周期调控与肿瘤
良性肿瘤
肿 瘤
恶性肿瘤
一定条件下
通过此表可发现：
1.多种周期蛋白及CDK和CDK抑制因子的变异与
肿瘤发生有关。

2.主要发生时相多为G1 - S期
3.1.1细胞周期调节蛋白在肿瘤中的变化 恶性转化基础：CDK不适当的激活导致的失调。
1.周期蛋白D
细胞周期启 动因子;是G0-G1 时相转换所必 需的调节蛋白， 控制着G1期的 持续时间。
Crystal Structure of Cdk4 in Complex With a D-type Cyclin G1/s-specific Cyclin-Ｄ1-the purple color Cell Division Protein Kinase 4-the blue color
目录：
1
概述 2 细胞周期调控 2.1细胞增殖和分裂所需驱动蛋白 2.2CDK抑制因子（CKI） 2.2细胞周期调控
3
细胞周期调控与各种相关疾病 3.1细胞周期调控与肿瘤
3.2细胞周期与心血管疾病 3.3细胞周期与衰老性疾病

1.概述
细胞周期
(cell cycle) 是指细
胞从一次有丝分 裂结束至下一次 有丝分裂结束的 全过程。 包括：G1 期、S期、G2期、
M期
2 细胞周期调控
2.1细胞增殖和分裂所需驱动蛋白

（以参与细胞周期的次序） 周期蛋白（cyclin） D型 E型 A型 B型 T型 H型 周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase ，CDK） 包括CDK2-9，均为Ser，Thr激酶
3.周期蛋白A
与两个相异的 CDK结合，在S 期和有丝分裂 期都起作用， 已知在S期可磷 酸化激活DNA 复制因子。因 在不同肿瘤中 表达提高。
Cell Division Protein Kinase 2-THE purple color Cyclin-a2-The blue color
4.周期蛋白Ｂ 合成于S期，作用于G2晚期和M期。磷酸化活化 CDK1，并启动有丝分裂。不同类型参于有丝分裂 不同作用。
5周期蛋白H、F、K、T都有各自不同的功能

特别是周期蛋白H，可作为某些癌症的标志物，可能
会成为成为临床病人治疗的参考指标。
2.1 CDK抑制因子
1. CIP/KIP家族 p21，p27，p57 各成员可分别与CDK结 2. INK4家族 p16，p15，p18 p19 与肿瘤发生有关，每个
在有丝分裂生长因子刺激下，并表达合成周期蛋白D 同时，周期蛋白D与CDK
4/6结合成复合物，推进
G1期进行。当行进至G1期 末端，细胞内产生cyclin E接替cyclin D-4/6,调节 G1/S期交替。
E2K复合物激活
2.2.2 G2/M期调控
在G2/M边界线， 周期蛋白B水平 增加，结果结合 和激活其伴侣蛋 白CDK1。 整个过程在 CAK（cdkactiving kinase） 作用下，会结合 成复合物且无活 性，经激活后。 进入循环状态， 不断激活Cdc25c 触发有丝分裂的 进行。

3.1.3细胞周期监控点在肿瘤细胞中的缺失
3.1.4靶向细胞周期蛋白的肿瘤治疗
在整个细胞周期调控 过程中，蛋白在无激 酶的作用下是无法行 使其功能的，所以， 科研人员认为研发针 对CDK的抑制剂可有 效抑制肿瘤细胞扩增， 促使肿瘤细胞死亡。
3.2细胞周期与心血管疾病

周期蛋白，周期蛋白依赖性激酶抑制因子在血管

AD患者脑中的神 经病理性变化受 控于NFT（神经 纤维缠结）和淀 粉样蛋白斑块 （老年斑）。即 AD脑组织中细胞 周期的失常主要 与NFT和神经元 退化有关。
二、细胞周期在AD中的变化 G1-M期：在AD神经元中，Wee1酪氨酸激酶的活性降 低，Cdc25A和B被激活。 G1-S期：在AD神经元中，有重复染色体和多重S期标 记分子从在，提示在AD中有优于有丝分裂 活化作用的相似过程。同时尽管这些G1-S 期调节转换因子，在AD神经元中重复染色 体的发现提示细胞含有所有复制的必要条 件。AD神经元核中，三倍和四倍体DNA的 积聚清楚的提示退化的神经元能合成DNA， 但不能进行有丝分裂。 G0-G1期：启始信号相关蛋白都有不同程度 表达提高。