_口服纳米载药系统研究进展
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资助项目： 长春市科技计划项目（ 14KG073） 作者简介： 丁志英，女，博士，博士生导师，研究方向： 纳米载药系统、生物 药剂学与药物动力学、临床药学，E-mail： dzy@ jlu． edu． cn； 胡玉琳，通信作者， 女，医 学 博 士，主 任 医 师，研 究 方 向： 肝 胆 病 的 新 型 口 服 药 物 治 疗，E-mail： hyl8540959@ 163． com。
从而增加了白藜 芦 醇 药 物 的 吸 收，改 善 了 药 物 的 口 服 生 物 利 用 度； 纳米载药系统具有较大的表面积，能够较大程度增加药物与 胃肠壁细胞的接 触，此 外，纳 米 载 药 系 统 的 高 分 散 性，可 以 改 善 水不溶性药物的 溶 解 度 和 溶 出 速 度，进 而 增 加 水 不 溶 性 药 物 的 吸收机会，增加难溶性药物的生物利用度。
1. 5 纳米乳口服载药系统 常见的纳米乳载药系统包括 W / O、O / W 和自乳化等，现在又研制出新的纳米乳类型。李晓 阳［12］采用生物黏附材料海藻酸钠与壳聚糖对 W / O / O 型胰岛素 纳米乳进行包裹，从而达到提高药物在胃中稳定性的目的，增加 药物在肠道内的 滞 留 时 间，进 而 提 高 口 服 生 物 利 用 度。 潘 恩 媛 等［13］研制了 O / O 型葛根素纳米乳。Wan 等［14］制备的亚油酸纳 米乳，明 显 提 高 了 口 服 亚 油 酸 的 稳 定 性 和 生 物 利 用 度。de Campos 等［15］制备了吡喹酮 O / W 型纳米乳，研究了该纳米体系 在体外肠上皮模型的转运及毒性，结果表明，吡喹酮纳米乳体系 对被忽略的血吸虫病具有潜在的意义。
1. 6 自组装体纳米释药系统 车玲［16］选择商品化的聚乙 烯亚胺（ PEI） 均聚物为模型载体材料，以非甾体类抗炎药吲哚美 辛（ IND） 为模型药物，构建了聚合物自组装体纳米释药系统。 Clare 等［17］观察了 300 ～ 400 nm 的难溶性药物的口服纳米自组 装载药系统，结果氢化泼尼松、灰黄霉素和异丙酚的溶解度显著 提高，分别达到 145、557 和 224 倍，且无溶血、细胞毒性，明显提 高了灰黄霉素的血药浓度。
1. 3 纳米粒、纳米脂质体、醇脂体和纳米胶束 王新春［5］ 选用天然新型载 体 材 料 小 麦 醇 溶 蛋 白、单 硬 脂 酸 甘 油 脂 及 磷 脂 为载体材料，研制了白藜芦醇（ Ｒes） 小麦醇溶蛋白纳米粒（ ＲesNP） 、固体脂质纳米粒（ Ｒes-SLN） 及纳米脂质体（ Ｒes-LP） 3 个不 同载体材料的口服纳米载药系统。以外观、色泽、再分散性等为 指标，分别优选了 Ｒes-SLN 及 Ｒes-NP 冻干剂的处方，体外释放 研究结果表明，3 个纳米给药系统的释放曲线前期释药均有一定 量的突释，但后 期 释 药 则 具 有 一 定 的 缓 释 特 征。陈 春 燕［6］ 利 用
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中国生化药物杂志 2016 年第 6 期 总第 36 卷
特约论文
单甘脂作为脂质材料，分别以异硫氰基荧光素（ ODA-FITC） 和阿 霉素（ DOX） 作为荧光标记物和模型药物，用 PEG2000-SA 修饰以 提供亲水性基团，以 0. 1% 的泊洛沙姆溶液作为水相，将脂质材 料溶于有机溶剂 作 为 油 相，采 用 水 性 溶 剂 扩 散 法 制 备 得 到 固 体 脂质纳米粒。翟少华等［7］以大豆卵磷脂、胆固醇等物质为原料， 以海藻酸-壳聚糖为冻干保护剂，制备狂犬病减毒脂质体口服冻 干活疫苗，使脂质体的膜中带有阳离子电荷，此系统能增强病毒 与脂质体的吸附率，提高脂质体疫苗的抗原包封率，进而提高药 物的生物利用度。阮婧华等［8］以不溶于水，脂溶性小，口服生物 利用 度 低 的 槲 皮 素 为 药 物 模 型，以 硬 脂 酸、Labrafac Lipophile WL1349、Gremophor EL、Transcutol P 为材料，制备纳米结构脂质 载体的载药系统，包封率高，进而提高该药物的体外溶出。李翀 等［9］用经四乙氧基硅烷溶胶凝胶反应，于醇脂质体表面形成二氧 化硅层，作为姜黄素口服给药载体，修饰后其稳定性提高，促进药 物的口服吸收。王金铃［3］以赖氨酸为桥连的聚乙二醇二维生素 E 琥珀酸衍生物为纳米材料，制备了阿霉素纳米胶束口服药物。
［摘要］ 口服纳米载药系统包括纳米凝胶、纳米混悬剂、纳米粒、纳米脂质体、醇脂体、纳米胶束、纳米骨架、纳米乳和自组装体 纳米释药系统。他们可通过口服，转运中药、生物药和化药，并显著改善药物分子的理化性质、稳定性和生物学性质，提高疗效，降低 副作用。本文综述了口服纳米载药系统的研究进展。
［关键词］ 口服纳米载药系统； 吸收机制； 药动学； 安全性 ［中图分类号］ Ｒ283 ［文献标识码］ A
［Keywords］ oral drug-loaded nano-system； absorption mechanism； pharmacokinetics； safety
口服给药一直是最常用和最方便的给药途径，患者依从性 好。但普通口服剂 型，药 物 受 胃 肠 道 酶 和 酸 碱 环 境 的 影 响 及 肝 首过作用，特别是 难 溶 性 药 物，溶 出 限 制 药 物 吸 收，生 物 利 用 度 非常低，疗效很差。口服纳米载药系统，既能克服以上缺点，提高 生物利用度，又具有靶向性，还能降低药物的不良反应，增加药物 的稳定性，是药剂学研究的热点和重点。本文主要从口服纳米载 药系统的类型、吸收机理、药动学和安全性方面作一综述。
特约论文
DOI： 10. 3969 / j. issn. 1005-1678. 2016. 06. 07
中国生化药物杂志 2016 年第 6 期 总第 36 卷
口服纳米载药系统研究进展
丁志英1 ，张越1 ，刁亚茹1 ，池季洪1 ，胡玉琳2Δ
（ 1. 吉林大学 药学院，吉林 长春 130021； 2. 吉林大学白求恩第一医院肝胆内科，吉林 长春 130021）
电荷相互作用： Liu 等［19］制备了 N3-O-甲苯酰氟尿嘧啶固体 脂质纳米粒口服载药系统（ CLSN） ，并且在纳米粒表面应用十六 烷基三甲基溴化铵进行修饰，实验表明，该载药系统主要在十二 指肠与空肠被吸 收，考 虑 其 机 制 为 纳 米 粒 表 面 的 阳 离 子 所 带 的 正电荷与黏膜表面的负电荷结合，增加了药物的吸收。
［Abstract］ Oral drug-loaded nano-system include nano-gel drug delivery system，nano-suspension drug delivery system，nano-particle drug delivery system，liposomes drug delivery system，nano-micelles drug delivery system，alcohol liposoms，nano-framework drug delivery system，nanoemulsions drug delivery system， nano-self assembly drug delivery system. These nano-drug delivery systems can serve as multi-functional drug carriers. They may significantly improve the physicochemical and stabilization and biological properties of the free drug，enhance the therapeutic efficiency and reduce toxic side effects. This paper reviews the recent research progress in oral drug-loaded nano-systems．
Progress in oral drug-loaded nano-systemHale Waihona Puke Baidu
DING Zhi-ying1 ，ZHANG Yue1 ，DIAO Ya-ru1 ，CHI Ji-hong1 ，HU Yu-lin2Δ
（ 1. School of Pharmacy，Jilin University，Changchun 130021，China； 2. Department of Internal Medicine The First Bethune Hospital of Jilin University，Changchun 130021，China）
2 口服纳米载药系统的胃肠吸收机制 2. 1 被动扩散 王新春［5］研究白藜芦醇（ Ｒes） 、固体脂质纳米 粒（ Ｒes-SLN） 、纳米脂质体（ Ｒes-LP） 及小麦醇溶蛋白纳米粒（ ＲesNP） 的吸收机制表明，不同剂量的供试品在整肠段的吸收百分率差 异无统计学意义，提示四者在小肠的吸收机制均为被动扩散。 细胞旁途径吸收： 冯超［1］认为纳米乳能够可逆性的打开小 肠上皮细胞间的 紧 密 连 接，使 药 物 通 过 细 胞 旁 途 径 进 入 人 体 循 环，进一步提高药物的输送效率，该纳米凝胶有望成为一种安全 有效的药物口服输送载体。 增大吸收面积和改善水溶性： Chen 等［18］研究显示，白藜芦 醇自乳化纳米载药系统，在胃肠的生理环境下，为热力学与动力 学稳定体系，纳米乳中油相进入胃肠道的水环境中，立即乳化为 小颗粒，这为包裹的药物提供了更大与胃肠液接触的界面面积，
延长滞留时间： 口服纳米载药系统与传统的口服药物相比， 更易被十二指肠的微绒毛捕获，增加药物的滞留时间，进而改善 药物的吸收率； 陈立江［2］制备的口服蓓萨罗丁纳米混悬液，纳米 释药系统维持相对持久且药-时曲线平稳，主要由于其具有良好 的生物黏附性，延长了药物在胃肠道的滞留时间，进而提高了药 物的生物利用度。
1. 4 纳米骨架口服载药系统 李松等［10］以微粉硅胶为骨 架吸附胰岛素，再用聚丙烯酸树酯进行包衣，制备纳米骨架结构 的胰岛素口服固 体 给 药 系 统，该 系 统 具 有 提 高 药 物 在 胃 肠 道 中 稳定性的作用，进 而 改 善 胰 岛 素 等 多 肽 类 药 物 的 口 服 吸 收。 刘 雅［11］以双亲性修饰得到一种水溶性的油酰羧甲基壳聚糖，用此 来制备口服纳米颗粒疫苗载体。
口服的 6 倍 DOX，显著延长 DOX 在体内的循环时间，减小 DOX 的心肾毒性，且 DOX∶CS / CMCS-NGs 的粘膜粘附率和药物通透 率均明显提高。
1. 2 纳米混悬剂给药系统 陈立江［2］以蓓萨罗丁为模型 药 物，采 用 沉 淀 法 与 高 压 均 质 法 结 合 （ PrecipitationMicrofluidisation） 技术，构建了蓓萨罗丁纳米混悬剂给药系统。 王金铃［3］以葛根总黄酮为药物模型，应用表面活性剂 P188、空间 稳定剂 HPMC 等制得纳米混悬液，并加入 2 % 甘露醇，最终制得 纳米混悬液冻干粉。此系统可以显著改善难溶性药物的体外溶 出速度，适合作 为 难 溶 性 药 物 葛 根 总 黄 酮 的 给 药 系 统 。 蒲 晓 辉 等［4］以不溶于水、脂难溶、口服生物利用度差的羟基喜树碱为模 型药物，制备口服 纳 米 混 悬 液 冻 干 粉，提 高 了 药 物 的 溶 出 速 度， 增加过饱和溶解度，进而提高了药物的生物利用度。
1 口服纳米载药系统的类型 1. 1 纳米凝胶口服药物输送载体 冯超［1］选用具有良好 生物相容性和组织亲和性的天然阳离子多糖壳聚糖 （ Chitosan， CS） ，对其进行羧甲基化修饰，制备出中性条件下可溶的羧甲基 壳聚 糖 （ Carboxymethyl chitosan，CMCS ） ，研 制 了 盐 酸 阿 霉 素 （ DOX） 壳 聚 糖 / 羧 甲 基 素 壳 聚 糖 纳 米 凝 胶 （ DOX ∶ CS / CMCSNGs） 口服药物输送载体，平均粒径为 279. 3 nm，该载体能够有效 降低药物在胃酸环境下的突释，将药物定向输送至小肠部位，在 进入小肠上皮细胞间隙后释放药物，绝对生物利用度为 42% ，是
从而增加了白藜 芦 醇 药 物 的 吸 收，改 善 了 药 物 的 口 服 生 物 利 用 度； 纳米载药系统具有较大的表面积，能够较大程度增加药物与 胃肠壁细胞的接 触，此 外，纳 米 载 药 系 统 的 高 分 散 性，可 以 改 善 水不溶性药物的 溶 解 度 和 溶 出 速 度，进 而 增 加 水 不 溶 性 药 物 的 吸收机会，增加难溶性药物的生物利用度。
1. 5 纳米乳口服载药系统 常见的纳米乳载药系统包括 W / O、O / W 和自乳化等，现在又研制出新的纳米乳类型。李晓 阳［12］采用生物黏附材料海藻酸钠与壳聚糖对 W / O / O 型胰岛素 纳米乳进行包裹，从而达到提高药物在胃中稳定性的目的，增加 药物在肠道内的 滞 留 时 间，进 而 提 高 口 服 生 物 利 用 度。 潘 恩 媛 等［13］研制了 O / O 型葛根素纳米乳。Wan 等［14］制备的亚油酸纳 米乳，明 显 提 高 了 口 服 亚 油 酸 的 稳 定 性 和 生 物 利 用 度。de Campos 等［15］制备了吡喹酮 O / W 型纳米乳，研究了该纳米体系 在体外肠上皮模型的转运及毒性，结果表明，吡喹酮纳米乳体系 对被忽略的血吸虫病具有潜在的意义。
1. 6 自组装体纳米释药系统 车玲［16］选择商品化的聚乙 烯亚胺（ PEI） 均聚物为模型载体材料，以非甾体类抗炎药吲哚美 辛（ IND） 为模型药物，构建了聚合物自组装体纳米释药系统。 Clare 等［17］观察了 300 ～ 400 nm 的难溶性药物的口服纳米自组 装载药系统，结果氢化泼尼松、灰黄霉素和异丙酚的溶解度显著 提高，分别达到 145、557 和 224 倍，且无溶血、细胞毒性，明显提 高了灰黄霉素的血药浓度。
1. 3 纳米粒、纳米脂质体、醇脂体和纳米胶束 王新春［5］ 选用天然新型载 体 材 料 小 麦 醇 溶 蛋 白、单 硬 脂 酸 甘 油 脂 及 磷 脂 为载体材料，研制了白藜芦醇（ Ｒes） 小麦醇溶蛋白纳米粒（ ＲesNP） 、固体脂质纳米粒（ Ｒes-SLN） 及纳米脂质体（ Ｒes-LP） 3 个不 同载体材料的口服纳米载药系统。以外观、色泽、再分散性等为 指标，分别优选了 Ｒes-SLN 及 Ｒes-NP 冻干剂的处方，体外释放 研究结果表明，3 个纳米给药系统的释放曲线前期释药均有一定 量的突释，但后 期 释 药 则 具 有 一 定 的 缓 释 特 征。陈 春 燕［6］ 利 用
— 30 —
中国生化药物杂志 2016 年第 6 期 总第 36 卷
特约论文
单甘脂作为脂质材料，分别以异硫氰基荧光素（ ODA-FITC） 和阿 霉素（ DOX） 作为荧光标记物和模型药物，用 PEG2000-SA 修饰以 提供亲水性基团，以 0. 1% 的泊洛沙姆溶液作为水相，将脂质材 料溶于有机溶剂 作 为 油 相，采 用 水 性 溶 剂 扩 散 法 制 备 得 到 固 体 脂质纳米粒。翟少华等［7］以大豆卵磷脂、胆固醇等物质为原料， 以海藻酸-壳聚糖为冻干保护剂，制备狂犬病减毒脂质体口服冻 干活疫苗，使脂质体的膜中带有阳离子电荷，此系统能增强病毒 与脂质体的吸附率，提高脂质体疫苗的抗原包封率，进而提高药 物的生物利用度。阮婧华等［8］以不溶于水，脂溶性小，口服生物 利用 度 低 的 槲 皮 素 为 药 物 模 型，以 硬 脂 酸、Labrafac Lipophile WL1349、Gremophor EL、Transcutol P 为材料，制备纳米结构脂质 载体的载药系统，包封率高，进而提高该药物的体外溶出。李翀 等［9］用经四乙氧基硅烷溶胶凝胶反应，于醇脂质体表面形成二氧 化硅层，作为姜黄素口服给药载体，修饰后其稳定性提高，促进药 物的口服吸收。王金铃［3］以赖氨酸为桥连的聚乙二醇二维生素 E 琥珀酸衍生物为纳米材料，制备了阿霉素纳米胶束口服药物。
［摘要］ 口服纳米载药系统包括纳米凝胶、纳米混悬剂、纳米粒、纳米脂质体、醇脂体、纳米胶束、纳米骨架、纳米乳和自组装体 纳米释药系统。他们可通过口服，转运中药、生物药和化药，并显著改善药物分子的理化性质、稳定性和生物学性质，提高疗效，降低 副作用。本文综述了口服纳米载药系统的研究进展。
［关键词］ 口服纳米载药系统； 吸收机制； 药动学； 安全性 ［中图分类号］ Ｒ283 ［文献标识码］ A
［Keywords］ oral drug-loaded nano-system； absorption mechanism； pharmacokinetics； safety
口服给药一直是最常用和最方便的给药途径，患者依从性 好。但普通口服剂 型，药 物 受 胃 肠 道 酶 和 酸 碱 环 境 的 影 响 及 肝 首过作用，特别是 难 溶 性 药 物，溶 出 限 制 药 物 吸 收，生 物 利 用 度 非常低，疗效很差。口服纳米载药系统，既能克服以上缺点，提高 生物利用度，又具有靶向性，还能降低药物的不良反应，增加药物 的稳定性，是药剂学研究的热点和重点。本文主要从口服纳米载 药系统的类型、吸收机理、药动学和安全性方面作一综述。
特约论文
DOI： 10. 3969 / j. issn. 1005-1678. 2016. 06. 07
中国生化药物杂志 2016 年第 6 期 总第 36 卷
口服纳米载药系统研究进展
丁志英1 ，张越1 ，刁亚茹1 ，池季洪1 ，胡玉琳2Δ
（ 1. 吉林大学 药学院，吉林 长春 130021； 2. 吉林大学白求恩第一医院肝胆内科，吉林 长春 130021）
电荷相互作用： Liu 等［19］制备了 N3-O-甲苯酰氟尿嘧啶固体 脂质纳米粒口服载药系统（ CLSN） ，并且在纳米粒表面应用十六 烷基三甲基溴化铵进行修饰，实验表明，该载药系统主要在十二 指肠与空肠被吸 收，考 虑 其 机 制 为 纳 米 粒 表 面 的 阳 离 子 所 带 的 正电荷与黏膜表面的负电荷结合，增加了药物的吸收。
［Abstract］ Oral drug-loaded nano-system include nano-gel drug delivery system，nano-suspension drug delivery system，nano-particle drug delivery system，liposomes drug delivery system，nano-micelles drug delivery system，alcohol liposoms，nano-framework drug delivery system，nanoemulsions drug delivery system， nano-self assembly drug delivery system. These nano-drug delivery systems can serve as multi-functional drug carriers. They may significantly improve the physicochemical and stabilization and biological properties of the free drug，enhance the therapeutic efficiency and reduce toxic side effects. This paper reviews the recent research progress in oral drug-loaded nano-systems．
Progress in oral drug-loaded nano-systemHale Waihona Puke Baidu
DING Zhi-ying1 ，ZHANG Yue1 ，DIAO Ya-ru1 ，CHI Ji-hong1 ，HU Yu-lin2Δ
（ 1. School of Pharmacy，Jilin University，Changchun 130021，China； 2. Department of Internal Medicine The First Bethune Hospital of Jilin University，Changchun 130021，China）
2 口服纳米载药系统的胃肠吸收机制 2. 1 被动扩散 王新春［5］研究白藜芦醇（ Ｒes） 、固体脂质纳米 粒（ Ｒes-SLN） 、纳米脂质体（ Ｒes-LP） 及小麦醇溶蛋白纳米粒（ ＲesNP） 的吸收机制表明，不同剂量的供试品在整肠段的吸收百分率差 异无统计学意义，提示四者在小肠的吸收机制均为被动扩散。 细胞旁途径吸收： 冯超［1］认为纳米乳能够可逆性的打开小 肠上皮细胞间的 紧 密 连 接，使 药 物 通 过 细 胞 旁 途 径 进 入 人 体 循 环，进一步提高药物的输送效率，该纳米凝胶有望成为一种安全 有效的药物口服输送载体。 增大吸收面积和改善水溶性： Chen 等［18］研究显示，白藜芦 醇自乳化纳米载药系统，在胃肠的生理环境下，为热力学与动力 学稳定体系，纳米乳中油相进入胃肠道的水环境中，立即乳化为 小颗粒，这为包裹的药物提供了更大与胃肠液接触的界面面积，
延长滞留时间： 口服纳米载药系统与传统的口服药物相比， 更易被十二指肠的微绒毛捕获，增加药物的滞留时间，进而改善 药物的吸收率； 陈立江［2］制备的口服蓓萨罗丁纳米混悬液，纳米 释药系统维持相对持久且药-时曲线平稳，主要由于其具有良好 的生物黏附性，延长了药物在胃肠道的滞留时间，进而提高了药 物的生物利用度。
1. 4 纳米骨架口服载药系统 李松等［10］以微粉硅胶为骨 架吸附胰岛素，再用聚丙烯酸树酯进行包衣，制备纳米骨架结构 的胰岛素口服固 体 给 药 系 统，该 系 统 具 有 提 高 药 物 在 胃 肠 道 中 稳定性的作用，进 而 改 善 胰 岛 素 等 多 肽 类 药 物 的 口 服 吸 收。 刘 雅［11］以双亲性修饰得到一种水溶性的油酰羧甲基壳聚糖，用此 来制备口服纳米颗粒疫苗载体。
口服的 6 倍 DOX，显著延长 DOX 在体内的循环时间，减小 DOX 的心肾毒性，且 DOX∶CS / CMCS-NGs 的粘膜粘附率和药物通透 率均明显提高。
1. 2 纳米混悬剂给药系统 陈立江［2］以蓓萨罗丁为模型 药 物，采 用 沉 淀 法 与 高 压 均 质 法 结 合 （ PrecipitationMicrofluidisation） 技术，构建了蓓萨罗丁纳米混悬剂给药系统。 王金铃［3］以葛根总黄酮为药物模型，应用表面活性剂 P188、空间 稳定剂 HPMC 等制得纳米混悬液，并加入 2 % 甘露醇，最终制得 纳米混悬液冻干粉。此系统可以显著改善难溶性药物的体外溶 出速度，适合作 为 难 溶 性 药 物 葛 根 总 黄 酮 的 给 药 系 统 。 蒲 晓 辉 等［4］以不溶于水、脂难溶、口服生物利用度差的羟基喜树碱为模 型药物，制备口服 纳 米 混 悬 液 冻 干 粉，提 高 了 药 物 的 溶 出 速 度， 增加过饱和溶解度，进而提高了药物的生物利用度。
1 口服纳米载药系统的类型 1. 1 纳米凝胶口服药物输送载体 冯超［1］选用具有良好 生物相容性和组织亲和性的天然阳离子多糖壳聚糖 （ Chitosan， CS） ，对其进行羧甲基化修饰，制备出中性条件下可溶的羧甲基 壳聚 糖 （ Carboxymethyl chitosan，CMCS ） ，研 制 了 盐 酸 阿 霉 素 （ DOX） 壳 聚 糖 / 羧 甲 基 素 壳 聚 糖 纳 米 凝 胶 （ DOX ∶ CS / CMCSNGs） 口服药物输送载体，平均粒径为 279. 3 nm，该载体能够有效 降低药物在胃酸环境下的突释，将药物定向输送至小肠部位，在 进入小肠上皮细胞间隙后释放药物，绝对生物利用度为 42% ，是