内科学7风湿性疾病

内科学7风湿性疾病
内科学7风湿性疾病风湿性疾病第一章总论【概述】风湿性疾病(rheumatic diseases)是泛指影响骨、关节及其周围软组织，如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜、神经等的一组疾病。

其病因可以是感染性、免疫性、代谢性、内分泌性、退行性、地理环境性、遗传性、肿瘤性等。

它可以是周身性或系统性的，也可以是局限性的；可以是器质性的，也可以是精神性或功能性的。

包括各种关节炎在内的弥漫性结缔组织病，是风湿病的重要组成部分，但风湿病不只限于弥漫性结缔组织病。

弥漫性结缔组织病简称结缔组织病(connective tissue disease, CTD)是风湿性疾病中的一大类，它除有风湿病的慢性病程、肌肉关节病变外，尚有以下特点：
1.属自身免疫病，曾称胶原病。

自身免疫病有器官特异性(如慢性甲状腺炎、1型糖尿病等)和非器官特异性两大类。

CTD属非器官特异性自身免疫病，自身免疫性是CTD的发病基础。

自身免疫性(autoimmunity)是指淋巴细胞丧失了对自身组织(抗原)的耐受性，以至于淋巴细胞对自身组织出现免疫反应并导致组织的损伤。

促发自身免疫性的病因不完全清楚，在各个CTD的发病中可能不
完全相同，大致有遗传基础和环境因素中的病原体、药物、理化等因素。

其发病机制可能与淋巴细胞活化有关，活化后的T细胞可以分泌大量的致炎症性细胞因子造成组织的损伤破坏，同时又激活B淋巴细胞产生大量抗体。

引起自身免疫性反应的可能因素如下：
①病原体：
沙门菌、志贺菌、耶尔森菌入侵HLA-B27阳性者后不仅引发感染，同时因这类细菌和人基因HLA-B27间有非常密切的相关性，它们通过相同的氨基酸序列出现分子模拟交叉反应而引起脊柱关节病。

又如EB病毒、腺病毒可抑制细胞凋亡产物的清除，诱发自身免疫反应。

②遗传基础：
通过流行病学可以证明许多常见的风湿病，如强直性脊柱炎（AS）、系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）等均有不同程度的遗传倾向性。

基因分子水平的研究，也说明这些疾病与HIA及HLA以外的多个基因相关。

这些相关的易感性基因调控了免疫反应并可能引起发病及影响疾病的严重性。

③隐藏的细胞表位被暴露而成为新的自身抗原。

④性激素。

⑤其他：
如超抗原等。

2.以血管和结缔组织慢性炎症的病理改变为基础。

3.病变累及多个系统，包括肌肉、骨骼系统。

4.异质性，即同一疾病，在不同患者的临床表现和预后差异甚大。

5.对糖皮质激素的治疗有一定反应。

6.疾病多为慢性病程，逐渐累及多个器官和系统，只有早期诊断，合理治疗才能使患者得到良好的预后。

【风湿性疾病的范畴和分类】风湿性疾病根据其发病机制、病理及临床特点被分为十大类近200种疾病，表9-1-1是对这一分类的简单归纳。

总体来讲，风湿性疾病是一常见病，但其中有些疾病相对少见。

据我国不同地区流行病学的调查：
类风湿关节炎（RA）患病率为0. 32%〜0. 36 %,强直性脊柱炎（AS）约为0. 25%,系统性红斑狼疮（SLE）约为0. 07%, 原发性干燥综合征（pSS）约为0. 3%,骨关节炎（OA）在50岁以上者可达50%,痛
风性关节炎也日益增多。

因为链球菌已能被青霉素有效地控制，与之相关的风湿热已明显地减少，这说明风湿病病谱也随时代不同而改变。

【病理】风湿病的病理改变有炎症性反应及非炎症性病变, 不
同的疾病其病变出现在不同靶组织（受损最突出的部位），如表 9-1-2所示，由此而构成其特异的临床症状。

炎症性反应除痛风性关节炎是因尿酸盐结晶所导致外，其余的大部分因免疫反应引起，后者表现为局部组织出现大量淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞浸润和聚集。

血管病变是风湿病的另一常见的共同病理改变，亦以血管壁的炎症为主，造成血管壁的增厚、管腔狭窄使局部组织器官缺血，弥漫性结缔组织病的广泛损害和临床表现与此有关。

【病史采集和体格检查】风湿病是一个涉及多个学科、多个系统的疾病，其正确的诊断有赖于正确的病史采集和全身包括关节及脊柱的体格检查。

因为风湿病可以分为以关节损害为主的关节病，包括RA、0A 等，另一类是不限于关节的多脏器损害的系统性疾病，包括SLE、血管炎、pSS等。

详细询问关节病起病方式、受累部位、数目、疼痛的性质与程度、功能状况及其演变，同时了解关节以外的系统受累情况也是必不可少的病史内容。

体格检查除一般内科体格检查外，必须作肌肉、关节、脊柱的检查，包括肌力，关节肿痛及压痛部位、程度、关节畸形，关节脊柱功能等。

总之，全面询问病史和体格检查是必要的，将有助于临床医师对风湿病患者做出初步诊断并指导进一步辅助检查的方向。

现将常见关节炎的关节特点和常见弥漫性结缔组织病的特异性临床表现分别列于表9-1-3和表9T-4。

【实验室检查】（一）一般性检查对风湿病的确诊很有
帮助。

常规血象、尿液、肝肾功能检查是必需的，它有助于病情分析，如溶血性贫血、血小板减少、白细胞数量变化、蛋白尿都可能与CTD 有关。

而肝肾功能又可为用药后可能出现的损害和比较打下基础。

（二）特异性检查包括关节液、血清自身抗体和补体水平。

1.关节镜和关节液的检查关节镜是通过直视来观察关节腔表层结构的变化，目前多应用于膝关节。

本检查对关节病的诊治和研究均有一定作用，在某些情况下，直视下可以鉴别关节病的性质，活检的组织标本病理检查对疾病的诊断也有重要作用。

其治疗作用有关节液引流（化脓性关节炎），关节腔灌洗清除破坏的软骨碎片、残物（0A）,滑膜的剔除（RA）等。

抽取关节液的检查主要是鉴别炎症性或非炎症性的关节病变以及导致炎症性反应的可能原因，如尿酸盐结晶、焦磷酸盐结晶和细菌的存在。

因此所有抽得的关节液都要做白细胞的分类与计数：
非炎症性关节液的白细胞总数往往2019106/L,中性粒细胞不高；而炎症性关节液的白细胞总数高达20190106/L以上，中性粒细胞达
70%以上，化脓性关节液不仅外观呈脓性且白细胞数更高。

光学显微镜和偏振光显微镜检查各种结晶是必要的，需要时可做细菌革兰染色和培养。

2.自身抗体的检测对风湿病的诊断和鉴别诊断，尤其是 CTD的早期诊断至为重要。

现在应用于风湿病学临床的主要自身抗体有：
(1) 抗核抗体(anti-nuclear antibodies, ANAs)：
是抗细胞核内成分的抗体。

因为细胞核包含多种成分，所以ANAs其实是抗核内多种物质的抗体谱。

根据细胞核内各种成分的理化特性和分布部位及其临床意义，将ANAs分成抗DNA、抗组蛋白、抗非组蛋白和抗核仁抗体四大类。

其中抗非组蛋白抗体，是指抗不含组蛋白，而可被盐水提取的可溶性抗原(extractable nuclear。

antigens, ENA)抗体，通常称抗ENA抗体。

ANAs阳性的患者要考虑结缔组织病的可能性，但应多次或多个实验室检查证实为阳性。

此外，正常老年人或其他非结缔组织病患者，血清中可能存在
低滴度的ANAso
因此，绝不能只满足于ANAs阳性，而应对阳性标本进行稀释度测定。

另外，ANAs存在一个谱，对ANAs阳性患者，除了检测其滴度外，
还应分清是哪一类ANAs,不同成分的ANAs有其不同的临床意义，具有不同的诊断特异性，在后面各章将述及，可以参阅。

(2)类风湿因子(rheumatoid factor。

,RF)：
见于RA、pSS、SLE、SSc等多种CTD,但亦见于急性病毒性感染如单核细胞增多症、肝炎、流行性感冒等，寄生虫感染如疟疾、血吸虫病等，慢性感染如结核病、亚急性细菌性心内膜炎等，某些肿瘤以及约5%的正常人群。

因此RF的特异性较差，对RA诊断有局限性，但在诊断明确的RA 中，RF滴度可判断其活动性。

(3) 抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA)：
对血管炎病尤其是Wegener肉芽肿的诊断和活动性判定有帮助。

中性粒细胞胞浆内含有多种抗原成分，其中以丝氨酸蛋白酶-3 (PR3)和髓过氧化物酶(MP0)与血管炎病相关密切(详见本篇第六章)。

（4）抗磷脂抗体：
目前临床应用的抗磷脂抗体包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、梅毒血清试验反应假阳性等。

本抗体与血小板减少、动静脉血栓、习惯性自发性流产有关。

（5）抗角蛋白抗体谱：
是一组不同于RF而对RAo
有较高特异性的自身抗体。

抗核周因子（APF）、抗角蛋白（AKA）的靶抗原为细胞骨架的基质蛋白，即聚角蛋白微丝蛋白（filaggrin）,其抗体AFA与APF、AKA 均可出现在RA的早期。

环瓜氨酸多肽（CCP）段是聚角蛋白微丝蛋白的主要抗原，以人工合成的CCP所测到的抗CCP抗体在RA有较AFA更好的敏感性和特异性。

自身抗体对CTD的早期诊断极有价值，但敏感性、特异性有一定范围，而且检测的技术也可引起假阳性或假阴性结果，因此临床的判断仍是诊断的基础。

不同的弥漫性结缔组织病的自身抗体见表9-1-5o
3.补体测定血清总补体（CH50）、C3和C4有助于对SLE和血管炎的诊断、活动性和治疗后疗效反应的判定。

CH50的降低提示免疫反应引起的或遗传性个别补体成分缺乏或低下，在SLE时CH50的降低往往伴有C3或C4的低下。

除SLE外，其他CTD出现补体水平降低者少。

4.病理活组织检查所见病理对诊断有决定性意义，并有指导治疗的作用。

如唇腺炎对SS、肾组织对狼疮肾炎、血管炎不同病理表现对应各种血管炎病等。

【影像学】影像学在风湿病学中是一个重要的辅助检测手段，
有助于各种关节脊柱病的诊断、鉴别诊断、疾病严重性分期、药物疗效的判断等。

（一）X线平片是骨和关节检查的最常用影像学技术，其缺点是不易发现较小的关节破坏病灶，对关节周围软组织病变除肿胀和钙化点外很难发现其他改变，因此X线平片对早期的关节炎不敏感。

（二）数码X线像是通过电子数码来成像，影像清晰，并可通过互联网传送到远处，在电脑储存，但价格相对高。

（三）电子计算机体层显像（CT）用于检测有多层组织重叠的病变部位，如舐骼关节、股骨头、胸锁关节、椎间盘等，其敏感度较X线平片高。

脑CT亦用于SLE的中枢神经病变的诊断，高分辨率肺CT则用来发现合并于CTD早期尚可治疗的肺间质病变和较晚期的肺间质纤维化。

多排螺旋CT也可用于对大动脉炎的血管进行检查。

（四）磁共振显像（MRI）对脑病、脊髓炎、关节炎、骨坏死、
软组织脓肿、肌肉外伤、肌炎急性期的诊断均有帮助。

(五)血管造影对疑有血管炎病者有帮助，在结节性多动脉炎、大动脉炎时血管造影可以明确诊断和病变范围。

但它属创伤性检查，故临床应用有一定限制性。

【治疗】风湿病一旦诊断明确应早期开始相应治疗。

治疗措施包括教育、物理治疗、矫形、锻炼、药物、手术等。

现将抗风湿病药物种类和应用原则加以叙述，具体将在各病中再予以分
述。

药物治疗主要包括非留体抗炎药、糖皮质激素、改变病情抗风湿药。

另有些辅助治疗可应用于某些病况。

(一) 非留体抗炎药 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID) 临床应用广泛，用作改善风湿病的各类关节肿痛的对症药物，它不能控制原发病的病情进展。

NSAID历经百余年发展后，现已有数十种化学结构不同的制剂。

现知各类NSAID的镇痛抗炎机制相同，即抑制组织细胞产生环氧化酶(COX),减少COX介导产生的炎症介质前列腺素。

20世纪90年代COX被发现有两种同工酶，即COX-1和 COX-2o
在生理情况下，COX-1和COX-2可以同时表达于人体肾、脑、卵巢等组织。

CoX-1主要表达于胃黏膜，血小板仅有COX-lo
C0X-2产生的前列腺素主要见于炎症部位，导致该组织的炎症性反应，产生肿、痛、热。

因NSAID兼有抑制C0X-1和C0X-2的作用，抑制C0X-2达到抗炎镇痛的疗效，抑制C0X-1后出现胃肠道不良反应，严重者甚至出现溃疡、出血、穿孔。

肾的C0X-1受抑制后出现水肿、电解质紊乱、血压升高，严重者出现可逆性肾功能不全。

为减少NSAID的胃肠不良反应，20世纪末选择性抑制C0X-2 的
NSAID塞来昔布问世，选择性C0X-2抑制剂的疗效与传统 NSAID相似，对肾的不良反应与传统：
NSAID相似，但减少了胃肠道反应。

因高度选择性C0X-2抑制剂对COX-1产生的血栓素无抑制作用，故可能有血栓形成的不良反应，已有一些研究报告提示本药可增加心血管意外事件的发生。

对此相关学者都在谨慎地进行观察和研究。

在临床上应用本药时，特别是对老年患者应十分慎重，并应严密随访。

（二）糖皮质激素（简称激素）是治疗多种CTD的一线药物，但非根治药物。

它有很强而快速的抗炎作用，通过受体发挥作用，其受体一个是
位于中枢神经，以调节本激素的昼夜活性规律，另一是位于体内
各种细胞，具有抗炎和调节代谢的作用O
当激素与胞浆内受体结合成受体复合物时，它进入细胞核内与染色质相结合，改变该细胞合成的蛋白性能，如抑制核转录因子B (NF- B),减少致炎症细胞因子。

激素对免疫系统的作用有抑制巨噬细胞吞噬和抗原递呈作用，减少循环中的淋巴细胞和NK细胞数量，对产生抗体的成熟B细胞抑制作用很少，说明激素以抑制细胞免疫作用为主。

激素的制剂众多，目前使用的激素半衰期短的有可的松、氢化可
的松，半衰期中度的有泼尼松、甲泼尼龙等，半衰期长的有地塞米松等。

激素虽是一个强劲的抗炎药，在CTD中应用广泛，但有较多的不良反应，尤其对长期服用者。

不良反应有感染、高血压、高糖血症、骨质疏松、撤药反跳、股骨头无菌性坏死、肥胖、精神兴奋、消化性溃疡等，临床应用时须掌握适应证和药物剂量，同时监测其不良反应。

(三)改变病情抗风湿药(disease modifying anti rheumatic drug, DMARD) 是指可以防止和延缓RA关节骨结构破坏的药物, 是一组有不同化学结构的药物或物制剂，其特点是起效慢，停药后作用的消失亦慢，故曾被称为慢作用抗风湿药。

现纳入该组的生物制剂起效迅速，故称其为慢作用抗风湿药已显不妥。

这组药物借其抑制淋巴细胞作用(抗疟药例外)而达到缓解
RA或其他CTD的病情，但不能消除低度的免疫炎症反应，因此非根治药物。

其作用机制见表9-l-6o
除原有的DMARD外，近年来上市的生物制剂如TNF-、IL-1 的拮抗剂和抗CD20单克隆抗体等生物制剂有特异性靶拮抗作用，可以阻断免疫反应中某个环节而起效，是未来用于治疗风湿性疾病的重要发展方向之一。

应用生物制剂的顾虑是：
①价格昂贵，不宜普遍应用；②缺乏对远期疗效和长期应用后不良反应情况的了解和总结。

（四）辅助性治疗静脉免疫球蛋白、血浆置换、血浆免疫吸附等，有一定疗效。

因价格昂贵又不能脱离上述3种主要药物，故可用于有一定指征的风湿病患者。

除上述药物外，必须重视风湿病患者及其家属的有关教育，解除他们的心理障碍，进行康复训练等。

（张奉春）第二章类风湿关节炎类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是以对称性多关节炎为主要临床表现的异质性、系统性、自身免疫性疾病。

异质性指患者遗传背景不同，病因可能也非单一，因而发病机制不尽相同。

临床可有不同亚型（subsets）,表现为病程、轻重、预后、结局都会有差异。

但本病是慢性、进行性、侵蚀性疾病，如未适当治疗，病情逐渐加重发展。

因此早期诊断、早期治疗至关重要。

本病呈全球性分布，是造成人类丧失劳动力和致残的主要原因之O
我国RA的患病率略低于0. 5%〜1%的世界平均水平，为0. 32%〜0. 36%左右。

【病因和发病机制】RA的病因研究迄今尚无定论，MHC-II 抗原以及各种炎症介质、细胞因子、趋化因子在RA发病过程中的作用都被深入研究过，但其发病机制仍不清楚。

（一）环境因素未证实有导致本病的直接感染因子，但目前认为一些感染因素（可能有细菌、支原体和病毒等）可能通过某些途径影响RA的发病和病情进展，其机制为：
①活化T细胞和巨噬细胞并释放细胞因子；②活化B细胞产生RA 抗体，滑膜中的B细胞可能分泌致炎因子如TNF- , B细胞可以作为抗原呈递细胞，提供CD4 +细胞克隆增殖和效应所需要的共刺激信号；
③感染因子的某些成分和人体自身抗原通过分子模拟而导致自身免疫性的产生。

（二）遗传易感性流行病学调查显示，RA的发病与遗传
因素密切相关。

家系调查发现RA先证者的一级亲属发生RA的概率为11%。

对李生子的调查结果显示，单卵双生子同时患RA的概率为 12%〜30%,而双卵挛生子同患RA的概率只有4%o
许多地区和国家进行研究发现HLA-DR4单倍型与RA的发病相关。

(三)免疫紊乱免疫紊乱被认为是RA主要的发病机制，是以活化的CD4 + T细胞和MHC-II型阳性的抗原递呈细胞(antigen
presenting cell, APC)浸润滑膜关节为特点的。

滑膜关节组织的某些特殊成分或体内产生的内源性物质也可能作为自身抗原被APC呈递活化CD4 + T细胞，启动特异性免疫应答，导致相应的关节炎症状。

在病程中T细胞库的不同T细胞克隆因受到体内外不同抗原的刺激而活化增殖，滑膜的巨噬细胞也因抗原而活化，使细胞因子如TNF-、IL-1、IL-6、IL-8等增多，促使滑膜处于慢性炎症状态。

TNF-进一步破坏关节软骨和骨，结果造成关节畸形。

IL-1是引起RA全身性症状如低热、乏力、急性期蛋白合成增多的主要细胞因子，是造成C反应蛋白和血沉升高的主要因素。

另外，B细胞激活分化为浆细胞，分泌大量免疫球蛋白。

免疫球蛋白和RF形成的免疫复合物，经补体激活后可以诱发炎症。

RA患者中过量的Fas分子或Fas分子和Fas配体比值的失
调都会影响滑膜组织细胞的正常凋亡，使RA滑膜炎免疫反应得以持续。

可见，RA是遗传易感因素、环境因素及免疫系统失调等各种因素综合作用的结果。

【病理】RA的基本病理改变是滑膜炎，急性期滑膜表现
为渗出性和细胞浸润性。

滑膜下层小血管扩张，内皮细胞肿胀、细胞间隙增大，间质有水
肿和中性粒细胞浸润。

病变进入慢性期，滑膜变得肥厚，形成许多绒毛样突起，突向关节腔内或侵入到软骨和软骨下的骨质。

这种绒毛在显微镜下呈现为滑膜细胞层由原来的1〜3层增生到5
〜10层或更多，其中大部分为具有巨噬细胞样功能的A型细胞及纤维
母细胞样的B型细胞。

滑膜下层有大量淋巴细胞，呈弥漫状分布或聚集成结节状，如同淋巴滤泡。

其中大部分为CD4+T细胞，其次为B细胞和浆细胞。

另外尚出现新生血管和大量被激活的纤维母样细胞以及随后形成的纤维组织。

绒毛又名血管翳，有很强的破坏性，是造成关节破坏、畸形、功能障碍的病理基础。

血管炎可发生在类风湿关节炎患者关节外的任何组织。

它累及中、小动脉和（或）静脉，管壁有淋巴细胞浸润、纤维素沉着，内膜有增生，导致血管腔的狭窄或堵塞。

类风湿结节是血管炎的一种表现，常见于关节伸侧受压部位的皮下组织，也可发生于任何内脏器官。

结节中心为纤维素样坏死组织，周围有上皮样细胞浸润，排列成环状，外被以肉芽组织。

肉芽组织间有大量的淋巴细胞和浆细胞。

【临床表现】流行病学资料显示，RA发生于任何年龄，
80%发病于35〜50岁，女性患者约3倍于男性。

RA的临床表现多样，从主要的关节症状到关节外多系统受累的表现。

RA多以缓慢而隐匿的方式起病，在出现明显关节症状前可有数周的低热，少数患者可有高热、乏力、全身不适、体重下降等症状，以后逐渐出现典型关节症状。

少数则有较急剧的起病，在数天内出现多个关节症状。

（一）关节可分滑膜炎症状和关节结构破坏的表现，前者经治疗后有一定可逆性，但后者一经出现很难逆转。

RA病情和病程有个体差异，从短暂、轻微的少关节炎到急剧进行性多关节炎均可出现，常伴有晨僵。

1.晨僵早晨起床后病变关节感觉僵硬，称晨僵（日间长时间静止不动后也可出现），如胶黏着样的感觉，持续时间至少1 小时者意义较大。

晨僵出现在95%以上的RA患者。

晨僵持续时间和关节炎症的程度呈正比，它常被作为观察本病活动指标之一，只是主观性很强。

其他病因的关节炎也可出现晨僵，但不如本病明显和持久。

2.痛与压痛关节痛往往是最早的症状，最常出现的部位为腕、掌指关节、近端指间关节，其次是足趾、膝、踝、肘、肩等关节。

多呈对称性、持续性，但时轻时重，疼痛的关节往往伴有压痛，受累关节的皮肤出现褐色色素沉着。

3.关节肿多因关节腔内积液或关节周围软组织炎症引起，病程较长者可因滑膜慢性炎症后的肥厚而引起肿胀。

凡受累的关节均可肿胀，常见的部位为腕、掌指关节、近端指间关节、膝等关节，亦多呈对称性。

4.关节畸形见于较晚期患者，关节周围肌肉的萎缩、痉挛则使畸形更为加重。

最为常见的晚期关节畸形是腕和肘关节强直、掌指关节的半脱位、手指向尺侧偏斜和呈天鹅颈(swan neck) 样及纽扣花样 (boutonniere) 表现。

重症患者关节呈纤维性或骨性强直失去关节功能，致使生活不能自理。

5.特殊关节 (1)颈椎的可动小关节及周围腱鞘受累出现
颈痛、活动受限，有时甚至因颈椎半脱位而出现脊髓受压。

（2）肩、酸关节其周围有较多肌腱等软组织包围，由此很难发现肿胀。

最常见的症状是局部痛和活动受限，酸关节往往表现为臀部及下腰部疼痛。

（3）颠颌关节出现于1/4的RA患者，早期表现为讲话或咀嚼时疼痛加重，严重者有张口受限。

6.关节功能障碍关节肿痛和结构破坏都引起关节的活动障碍。

美国风湿病学会将因本病而影响了生活的程度分为四级：
I级：
能照常进行日常生活和各项工作；II级：
可进行一般的日常生活和某种职业工作，但参与其他项目活动受限；m级：
可进行一般的日常生活，但参与某种职业工作或其他项目活动受限；IV级：
日常生活的自理和参与工作的能力均受限。

（二）关节外表现i.类风湿结节是本病较常见的关节外表现，可见于20%〜30%的患者，多位于关节隆突部及受压部。