酒精性肝损伤的研究进展

酒精性肝损伤的研究进展
摘要：酒精性肝损伤是引起稳定性慢性肝病患者急性恶化的主要原因。

本文对国内近年来关于酒
精性的研究进展进行，涵盖了酒精性肝损伤的机制探讨和相关药物的研究，为以后的研究提供新思路和新方法。

关键词:酒精性肝损伤；机制；治疗
中图分类号：R247.1 文献标识码：A
酒，在人类文明上涂了浓墨重彩的一笔，是人类文明中不可或缺的部分。

它
进入我们生活中，生活的方方面面都有它的身影它是生活中不可缺少的饮品。

随
着酒的盛行，它的种类发生千变万化。

它已经完全融入我们的日常生活。

据调查，2019年我国白酒销量达到了700万吨。

但是，长期饮酒给我们身体带来了严重的
负担，也给社会带来巨大压力。

据卫生组织统计发现，我国因饮酒诱导的各种疾
病发生率在剧烈增长。

酒精性肝损伤是所有疾病中最严重，最容易被诱导的疾病。

且影响身体的各个器官。

已经对我们的身体健康产生不可估量的损害。

长期饮酒是慢性酒精性发生的主要原因。

肝是主要的代谢器官，在肝脏中将
酒精经多个途径代谢成乙醛，进一步代谢成乙酸。

[1]肝细胞因为这些中间产物的各种原因的影响导致损伤，最后甚至引发细胞凋亡。

美国公共卫生研究所报道，
酒精对女性的影响远高于男性，可能是因为女性的体制导致其分解酒精的速度低
于男性。

1酒精性肝损伤的发病机制
酒精性肝损伤（alcoholic liver disease,ALD）的发病机制极其复杂，且
酒精性肝损伤呈发展趋势。

从脂肪堆积形成脂肪肝，各种刺激引发肝炎，到肝纤
维化导致肝硬化，最后甚至演化成肝癌。

现有的研究发现主要有四个方面的机制：
①乙醛等乙醇代谢产物对肝脏的影响
②氧化应激
③免疫和炎症机制
④营养缺乏
1.1乙醇代谢产物进入体内的酒精，大多数由小肠吸收，然后进入肝脏经乙醇脱氢酶（ALDH）脱羧生成中间产物乙醛，乙醛再由乙醛脱羧酶代谢成乙酸，最后乙酸进入三羧酸循环分解成CO2,H2O和能量。

上述过程是酒精在肝中主要的代谢途径。

乙醇代谢过程中产生的中间产物具有明显的肝毒性，广泛影响糖，蛋白质的分解合成以及脂质的代谢。

主要表现在这个方面：
①乙醛影响肝线粒体的氧化磷酸化和电子传递系统，直接将导致脂肪酸的氧化降低，影响三羧酸循环，影响脂质的代谢。

从而导致脂肪堆积在细胞中，形成脂肪肝[2]。

②乙醛的继续代谢产生超氧离子，产生氧化应激。

③乙醛还作用与肝细胞微管蛋白，使微管解聚，抑制蛋白和水流出肝细胞，导致肝细胞凋亡[3]。

④乙酸会影响细胞端粒的长度和组蛋白16位乙酰化（H4K16ac）的表达，使细胞衰老进程加快，导致细胞死亡。

⑤乙酸会与细胞膜结合，导致细胞膜通透性增加。

⑥细胞膜是磷脂双分子层，乙酸会溶解细胞膜，同时当乙酸浓度过高会导致细胞流失水分都会加速细胞凋亡。

1.2氧化应激乙醇在肝中代谢有两个途径，其一是在正常情况下代谢成乙醛，再到乙酸最后转化成水和二氧化碳。

在此过程中，乙醇代谢成乙醛产生大量还原性辅酶1（NADH），因为消耗了过多的NAD+，导致俩这比例失衡。

NADH会进一步导致甘油三酯的大量产生堆积在肝脏中。

同时大量的NADH会损伤线粒体产生大量的超氧离子引起氧化应激，导致肝细胞损伤。

[4]其二，当血浆中乙醇浓度过高时会激活细胞色P450 2E1(CYP2E1)，它是细胞色素P450家族。

在这过程中
它催化乙醇产生有毒代谢产物乙醛等。

并且实验发现脂质过氧化也与酒精的代谢
相关。

脂质过氧化会产生大量的超氧离子（ROS)，和过氧化氢（H2O2)。

在正常肝细胞中存在一些抗氧化物质，如谷胱甘肽（GSH），超氧化物歧
化酶等。

它们能够清除体内的氧化因子，能够降低对细胞的损害。

[5]但当过量饮
酒会导致这些抗氧化物质过度消耗，使细胞的抗氧化能力减弱，则会加剧酒精对
肝的损害。

1.3免疫和炎症肝巨噬细胞及库普弗细胞能够调节肝脏免疫，主要是通过它们来传递抗原的。

它能够激活酒精性肝损伤最重要的病理机制。

库普弗细胞被激
活原因并不单一，它的激活受到多个方面的影响。

主要是：酒精进入小肠内最直
接的影响是小肠内的各个菌群，使小肠菌群紊乱，导致大量内毒素的产生。

[6]同时，酒精进入小肠内导致小肠通透性增加，大量内毒素因此如血。

通过受体-4（TLR4）肝巨噬细胞识别内毒素，激活细胞通路信号，导致大量促炎因子（TNF-α）产生。

[6]由于大量促炎因子诱导，大量的自由基和炎症因子产生。

由此可知
慢性酒精性肝损伤产生炎症的关键原因就是肝巨噬细胞的激活。

并且肝细胞的凋
亡与坏死也是炎症发生的又一重要原因。

在库普弗细胞激活清理内毒素和氧化应激的刺激下，使细胞转化生长因子产生。

这些生长因子的主要生理机制就是调节细胞分化和生长。

它经过多个通路诱
导肝星状细胞才生胶原纤维，同时抑制其降解，导致肝纤维化，进一步发展成肝
硬化。

1.4营养机制长期饮酒会导致机体各器官功能紊乱，其中肠道的影响非常突出。

主要原因是作为主要吸收营养的器官，它的功能紊乱导致机体无法吸收足
够的营养物质，机体缺乏糖，蛋白，维生素，矿物质等营养物质，使的肝损伤进
一步恶化。

2酒精性肝损伤的治疗
因为酒精性肝损的机制非常的复杂，国内外已经进行的众多的研究。

虽然进
度缓慢，但机制也逐渐地阐明。

与此同时，如何治疗酒精性肝损伤也逐渐被重视。

越来越多的研究者参与其研究，大量的药物被发现，被研究且慢慢进入临床。

这些药物主要分为化学药物和天然药物两大类。

2.1化学药物目前慢性酒精性肝损伤主要治疗方法是戒酒的基础上的药物治疗并且在一定程度上给予营养支持，需要大量服用维生素，尤其是维生素D 的缺乏使酒精性患者发生众多的并发症。

[7]因为多种维生素具有特别强的抗氧化能力，对肝损伤引起的氧化应激能有效抑制，同时维生素还能调节机体的营养失衡问题。

当酒精性肝病发展到中期是可使用甘草酸胺盐和半胱氨酸盐，它们目前已经运用于临床并已经取得很好的作用，能增加病人的存活率，临床上两者比例为二比一。

[8]研究发现，他们治疗的机制主要是通过Nrf2-ARE通路改善氧化应激从而达到肝保护的作用。

同时，乙醇进入体内，会使蛋氨酸的多个代谢通路受到干扰，影响甲基转移酶的活性。

有研究报道蛋氨酸的代谢产物S-腺苷甲硫氨酸和甜菜碱能减轻酒精诱导的肝损伤。

[9]临床上治疗方法主要是补充这些物质是体内达到平衡。

多烯磷酸酯酰胆碱进入体内通过增加脂蛋白合成从而减少脂肪肝的形成，同时他还与细胞膜结合，增加胆汁的分泌。

研究发现多烯磷脂酯酰胆碱可以与肝细胞的细胞膜结合，使细胞膜的完整性、流动性、稳定性增加，所以它能够改变肝脏病变结构，恢复酶的活性，是损伤的细胞恢复和再生，也抑制氧化应激和脂质过氧化代谢，减少肝细胞的凋亡[10]。

当重症酒精性肝病的重要药物是糖皮质激素[11]。

因为它的副作用非常严重，所以只能治疗重症肝损伤。

它能抑制免疫反应，使炎症因子减少，减轻炎症，使肝损伤不能进一步加重[11]。

治疗肝病的药物还有能多，像加速乙醇代谢的美他多辛[12]，减少胆汁淤积的熊去氧胆酸[13]。

2.2天然药物化学药物已经运用临床控制酒精性肝损伤，但是总的来说，化学药在治疗酒精性肝损伤效果不是特别满意。

且酒精性肝损伤没有特效药，现有的多是减轻症状达到支持治疗，对酒精性肝损伤的治愈很难达到。

且很多化学药副作用特别明显。

所以越来越多的研究者开始研究天然药物。

早在很久以前，中药就被用于治疗酒精性肝损伤，许多中药学巨著都有单味药或复方药对酒精性肝损伤的治疗。

现在科学研究深入了解的治疗机制，主要分为
①抗氧化应激
②调节脂质代谢
③减轻炎症发生
④降低CYP2E1的表达
⑤抑制细胞的凋亡
⑥加速乙醇的代谢
在众多研究中发现，抗氧化应激是众多中药治疗酒精性肝损伤的主要机制。

但是每种中药有时又不只抗氧化应激一种，它可能也有抗炎等作用。

黄芪[14]都有明显的肝保护作用，它还可以与夏枯草，当归等配伍治疗，主要机制减轻肝脏的炎症介质和抗氧化作用。

葛根[15]，刺五加[16]，姜黄素[17]研究发现主要是抗氧化应激。

樟芝[18]又称樟菇，它的主要成分中含有超氧化物歧化酶，能够具有抗氧化的作用，同时还会调节免疫，减少炎症介质的产生。

并且具有多种有益成分，能够调节体内肠道菌群的稳定。

马齿苋[19]，是一种非常常见的野菜。

有研究证实，它的提取物能提高谷胱甘肽，半胱氨酸的水平，同时减低白介素等炎症因子，从而达到肝保护的作用。

橄榄叶[20]，银杏叶[21]的提取物也能降低肝脏炎症。

有报道，一定的海水浓度能够降低血脂水平，提高抗氧化能力，对酒精性肝损伤具有保护作用。

迷迭香提取物鼠尾草酸[22]则通过碳水化合物反应元件结合蛋白（SIRT1/ChREBP）通路调节脂质代谢，达到抗硬脂化，抗氧化，抗炎，减少细胞凋亡的作用。

甜菜碱主要通过改善受损的硫氨基酸代谢，使S-腺苷甲硫氨酸，半胱氨酸，谷胱甘肽等增加，是抗氧化能力增强[23]。

黄皮果[24]能够降低核因子-KB（NF-KB）表达，使超氧化物歧化酶（SOD）,GSH增加。

竹节参[25]使谷胱甘肽过氧化物酶
（GPX）,SOD基因表达增加，使抗氧化能力增加。

山萘酚[26]的保护机制参与了乙
醇诱导的小鼠原代肝细胞损伤中线粒体和微粒体CYP2E1，细胞溶质热激蛋白
（Hsp70）以及核和细胞溶质重组蛋白（SP1）的同步表达，达到早期和持续抑制。

3总结
酒精性肝损伤严重威胁人们的身体健康，患者的生存率受到威胁。

但它的发
病机制极其复杂，现有的研究仅仅窥见很小的一部分。

中药因其副作用小，疗效
明显，被众多研究者研究探讨。

所以大量关于中药对慢性酒精性肝损伤治疗的研
究被报道。

越来越多的中药被发现并运用于酒精性肝损伤的保护，取得很好的疗效。

但是，真正治疗酒精性肝损伤的药物，还需要不断地研究和探索。

参考文献
[1] 陈旭,王建国.乙醇在体内的代谢及对机体的损害[J].科技信
息,2008(35):460.
[2] Zima T.Alcohol[J].Case Lek Cesk，1996.135：458-465.
[3] 吴高峰. 牛磺酸对大鼠酒精性肝病防治作用及其机理的研究[D].沈阳农
业大学,2006.
[4] Crabb D W. Ethanol oxidizing enzymes: roles in alcohol metabolism and alcoholic liver disease.[J]. Progress in liver diseases,1995,13.
[5] Huang Xudong,Moir Robert D,Tanzi Rudolph E,Bush Ashley
I,Rogers Jack T. Redox-active metals, oxidative stress, and
Alzheimer's disease pathology.[J]. Annals of the New York Academy of Sciences,2004,1012.
[6] Lara Bull-Otterson,Wenke Feng,Irina Kirpich,Yuhua Wang,Xiang Qin,Yanlong Liu,Leila Gobejishvili,Swati Joshi-Barve,Tulin
Ayvaz,Joseph Petrosino,Maiying Kong,David Barker,Craig McClain,Shirish
Barve. Metagenomic analyses of alcohol induced pathogenic alterations in the intestinal microbiome and the effect of Lactobacillus rhamnosus GG treatment.[J]. PLoS ONE,2017,8(1).
[7] 胡纯秋,徐德祥,王国秀,李李,王素芳,胡传来.维生素D缺乏对酒精性肝损伤小鼠影响[J].营养学报,2020,42(05):465-
471.DOI:10.13325/ki.acta.nutr.sin.2020.05.008.
[8] Li Juntong,Gao Yan,Cui Liyuan,He Hongyuan,Zheng Jianyong,Mo Shu,Zhou Xin,Chu Shifeng,Sun Xiaoyun,Chen Naihong,Wang Hong. Combination of monoammonium glycyrrhizinate and cysteine hydrochloride protects mice against acetaminophen-induced liver injury via
Keap1/Nrf2/ARE pathway.[J]. The Journal of pharmacy and pharmacology,2022.
[9] Kharbanda Kusum K. Methionine metabolic pathway in alcoholic liver injury.[J]. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care,2013,16(1).
[10] 陈燕屏,黄绍强,邓鑫,熊超.硫普罗宁联合多烯磷脂酰胆碱治疗酒精性
肝病患者疗效及血清TLR4、MD-2和TGF-β1水平变化[J].实用肝脏病杂
志,2021,24(01):67-70.
[11] 李娟娟,刘汶.酒精性肝病的中西医研究现状[J].中国中西医结合消化
杂志,2012,20(02):89-93.
[12] 周海云.硫普罗宁联合美他多辛治疗酒精性肝病的效果及对血清肝纤维化指标的影响[J].中外医学研究,2021,19(15):139-
142.DOI:10.14033/ki.cfmr.2021.15.050.
[13] Jurate Kondrackiene,Ulrich Beuers,Limas Kupcinskas. Efficacy and Safety of Ursodeoxycholic Acid Versus Cholestyramine in
Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy[J]. Gastroenterology,2005,129(3).
[14] 曹洪敏.黄芪粗提物对小鼠急性酒精性肝损伤的保护作用[J].吉林农业,2019(15):51.
[15] 吴名草,郁星,沈旭丹,蒋文浩,钱和.葛根枳椇子植物饮料对小鼠酒精性肝损伤的保护作用研究[J].粮油食品科技,2022,30(04):157-
163.DOI:10.16210/ki.1007-7561.2022.04.021.
[16] 董清清,李晓明,储菲,吴成柱,赵素荣,刘浩.刺五加注射液对小鼠急性酒精性肝损伤的保护作用[J].蚌埠医学院学报,2015,40(04):421-
424.DOI:10.13898/ki.issn.1000-2200.2015.04.001.
[17] 曾瑜,刘婧,黄真真,潘兴昌,张立实.姜黄素对急性酒精性肝损伤小鼠抗氧化功能的影响[J].卫生研究,2014,43(02):282-
285.DOI:10.19813/ki.weishengyanjiu.2014.02.026.
[18] Zhen-Wei Yi,Yong-Jun Xia,Xiao-Feng Liu,Guang-Qiang Wang,Zhi-Qiang Xiong,Lian-Zhong Ai. Antrodin A from mycelium of Antrodia camphorata alleviates acute alcoholic liver injury and modulates intestinal flora dysbiosis in mice[J]. Journal of Ethnopharmacology,2020,254(prepublish).
[19] Jing-Yi Qiao,Han-Wei Li,Fu-Gang Liu,Yu-Cheng Li,Shuo Tian,Li-Hua Cao,Kai Hu,Xiang-Xiang Wu,Ming-San Miao,Chingfeng Weng. Effects of Portulaca Oleracea Extract on Acute Alcoholic Liver Injury of Rats[J]. Molecules,2019,24(16).
[20] 王昱.油橄榄叶提取物对大鼠酒精性脂肪肝的保护作用[J].四川动
物,2017,36(05):557-562.
[21] 太海燕,张善玉,朴莲荀.银杏叶提取物对小鼠急性酒精性肝损伤的保护作用[J].延边大学医学学报,2013,36(04):268-270.DOI:10.16068/j.1000-1824.2013.04.005.
[22] Jing-Yi Qiao,Han-Wei Li,Fu-Gang Liu,Yu-Cheng Li,Shuo Tian,Li-Hua Cao,Kai Hu,Xiang-Xiang Wu,Ming-San Miao,Chingfeng Weng. Effects of Portulaca Oleracea Extract on Acute Alcoholic Liver Injury of Rats[J]. Molecules,2019,24(16).
作者简介:刘欣( 1996－) ，女，硕士研究生，研究方向: 天然药物化学。

通讯作者:吴宜艳。