乳腺癌非前哨淋巴结转移相关因素及其列线图验证性

论著
文章编号：1005-2208（2012）11-0945-05
乳腺癌非前哨淋巴结转移相关因素
及其列线图验证性研究
邱鹏飞a ，刘娟娟b ，王永胜a ，刘雁冰a ，李永清a ，周正波a ，陈鹏a ，赵桐a ，孙晓a ，王春建a ，张朝蓬a ，刘广a
【摘要】目的
探索乳腺癌非前哨淋巴结（NSLN ）转移的危险因素，验证纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC ）列
线图的临床应用价值。

方法
回顾性分析山东省肿瘤医院2001年12月至2012年1月接受前哨淋巴结活检的
1227例乳腺癌病人，评估前哨淋巴结（SLN ）阳性病人NSLN 转移的危险因素。

登陆MSKCC 网站计算病人NSLN 转移风险，通过绘制趋势线和计算受试者工作特征曲线（ROC ）下面积（AUC ）评估预测准确性。

结果
肿瘤大
小、SLN 阳性数、组织学分级、脉管侵犯和多灶性与NSLN 转移差异有统计学意义（P <0.05），其中肿瘤大小、SLN 阳性数、组织学分级和脉管侵犯是NSLN 转移的独立预测因素。

趋势线显示预测值曲线和真实值曲线趋势基本相同，MSKCC 列线图的AUC 值为0.765，预测值<10%的病人（51/412，12.4%）NSLN 阳性率为5.9%（3/51）。

结论MSKCC 列线图可以较准确的预测NSLN 转移风险，为病人是否行腋窝淋巴结清扫术（ALND ）提供参考依据，预测值<10%的病人可以避免ALND 。

【关键词】乳腺癌；前哨淋巴结；非前哨淋巴结；MSKCC 列线图中图分类号：R6文献标志码：A
Risk factors for non-sentinel lymph node metastasis and validation study of the MSKCC nomogram in patients with breast cancer
QIU Peng-fei*,LIU Juan-juan,WANG Yong-sheng,et al.*Breast Cancer Center,Shandong
Cancer Hospital,Jinan 250117,China
Corresponding author:WANG Yong-sheng,E-mail:wangysh2008@ Abstract
Objective
To evaluate the risk factors for non-sentinel lymph node (NSLN)metastasis,and validate the
value of the Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC)nomogram for the prediction of NSLN metastasis in patients with breast cancer.Methods
A sentinel lymph node biopsy (SLNB)database containing 1227consecutive
breast cancer patients admitted between December 2001and January 2012in Shandong Cancer Hospital was analyzed
retrospectively.The patients with positive sentinel lymph node (SLN)should be evaluated for risk factors of NSLN
metastasis.MSKCC nomogram was used to estimate probability of NSLN involvement,and the predictive accuracy was assessed by calculating the trend line and the area under the receiver-operator characteristic (ROC)curve.Results Tumor size,number of positive SLN,nuclear grade,lymphovascular invasion and multifocality correlated with NSLN metastasis (all P <0.05).Only tumor size (P =0.001),number of positive SLN (P =0.000),nuclear grade (P =0.008)and lymphovascular invasion (P =0.001)were significant independent predictors for the NSLN metastasis.The trend of actual probability in various decile groups was comparable to the predicted probability.The MSKCC nomogram presented a ROC value of 0.765.Patients with predictive values lower than 10%（51/412,12.4%）have a frequency of NSLN metastasis of 5.9%（3/51）.Conclusion
The MSKCC nomogram can provide an accurate prediction of the probability of
NSLN metastasis,and give a reference basis about the axillary lymph node dissection (ALND).ALND could be avoided in patients with the predictive values lower than 10%.
Keywords breast cancer;sentinel lymph node;non-sentinel lymph node;MSKCC nomogram
前哨淋巴结活检术（sentinel lymph node biopsy，SLNB ）是评估早期乳腺癌病人腋窝淋巴结（axillary lymph node，ALN ）状态的有效方法，对于前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN ）阳性的病人腋窝淋巴结清扫术（axillary lymph node dissection，ALND ）仍然是标准治疗模式，纪念斯隆凯
基金项目：山东省科学技术发展计划项目（2009GG10002019）；山东省医药卫生科技发展计划项目重点项目（2011HD012）
作者单位：山东省肿瘤医院a.乳腺病中心b.核医学科，山东济南250117
通讯作者：王永胜，E-mail：wangysh2008@ 注：邱鹏飞，刘娟娟为共同第一作者
特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC ）的Van Zee 等［1］研究并发表了一个多变量列线图（MSKCC Nomogram ），用于预测非前哨淋巴结（non-sentinel lymph node，NSLN ）转移，并运用该列线图对373例病人进行验证，受试者工作特征曲线（receiver operating character-istic curve，ROC ）下面积（AUC ）为0.77，具有较高的准确性。

本研究的目的在于探索乳腺癌NSLN 转移的危险因素，同时验证MSKCC 列线图的临床应用价值。

1资料与方法1.1
临床资料
回顾性分析2001年12月至2012年1月
山东省肿瘤医院乳腺病中心收治的1227例原发性乳腺癌病人，中位年龄47（21~83）岁，其中SLN 阳性病人416例。

所有病人均符合文献［2］SLNB 纳入标准，并签署知情同意书，通过山东省肿瘤医院伦理委员会审批。

1.2
SLNB 方法
术前3~18h 在原发肿瘤周围皮下或活检
后的残腔壁周围皮下注射99m Tc-硫胶体，并于术前30min 行淋巴显像［3］。

手术麻醉成功后，用1%亚甲蓝2~4mL 在原发肿瘤或活检后的残腔壁周围皮下注射。

所有病人均联合使用术中γ探测仪（Neoprobe 2000）与蓝染料法确定SLN。

1.3统计学方法应用SPSS17.0软件进行统计分析，使用t 检验或Mann-Whitney U 检验比较连续变量之间均数的差异，卡方检验或Fisher 精确概率法分析分类变量之间率的差异。

取α=0.05，P <0.05为差异有统计学意义。

然后对差异有统计学意义的因素进行多因素Logistic 回归分析。

1.4
MSKCC 列线图分析
登录MSKCC 网站（http://www.
/mskcc/html/15938.cfm ），在线输入相关信息，选择变量包括肿瘤大小、病理类型、组织学分级、多灶性、雌激素受体（estrogen-receptor，ER ）、SLN 检测方法、SLN 阳性和阴性的数，计算出每例病人NSLN 转移的概率。

通过计算
AUC，评估MSKCC 列线图的预测能力。

在AUC>0.5的情况下，AUC 越接近于1，说明预测效果越好。

AUC 在0.5～0.7时准确性较低，AUC 在0.7～0.9时准确性较高，AUC 在0.9以上时准确性极高。

AUC=0.5时，说明该列线图完全不起作用，无预测价值。

该列线图的具体信息可以通过相关文献查询［1］。

2结果2.1
NSLN 转移相关因素
本组SLN 阳性的病人中，NSLN
转移率为39.7%（165/416）。

单因素分析结果显示，肿瘤大小、SLN 阳性数、组织学分级、脉管侵犯和多灶性与NSLN 转移比较差异有统计学意义（P <0.05），年龄、肿瘤位置、病理类型、SLN 数和免疫组化（ER、PR、HER2）与NSLN 转移比较差异无统计学意义（P >0.05，表1）。

对有统计差异的因素进一步行多因素Logistic 回归分析，发现肿瘤大小、SLN 阳性数、组织学分级和脉管侵犯与NSLN 转移比较差异有统计学意义（P <0.05，表2）。

2.2
MSKCC 列线图的预测能力
本研究412例SLN 阳性
病人（除外特殊类型的4例乳腺癌）均被纳入，对照组为MSKCC 列线图的经典人群（表3）。

为了评估MSKCC 列线图对本组病人的准确性，以列线图预测值为横坐标，NSLN 转移的可能性为纵坐标，描绘趋势线，预测值曲线和真实值曲线趋势相同，无明显偏差（图1）。

另外，绘制ROC 曲线，AUC 值为0.765（图2），具有较高的准确性。

12.4%（51/412）的病人预测风险<10%，其中3例NSLN 转移。

3讨论
SLNB 是乳腺外科领域在20世纪90年代中的一个里程碑式的进展。

SLN 阴性时，不必行ALND；SLN 阳性时，ALND 仍然是标准处理模式。

近年来，通过对腋窝其他转
表1NSLN 转移的临床病理相关性分析
中位年龄肿瘤直径肿瘤位置（例）
外上象限外下象限
内上象限内下象限
中央区NSLN 阴性NSLN 阳性P 值
SLN
SLN 阳性脉管侵犯（例）多灶性（例）病理类型（例）有无有无导管型小叶型特殊类型
NSLN 阴性NSLN 阳性P 值
组织学分级（例）ER （例）PR （例）HER2（例）Ⅰ
ⅡⅢ阳性阴性阳性
阴性阳性阴性NSLN 阴性NSLN 阳性P 值
251165
47.148.40.197 2.573.130.000
12394
2613
5429166
3223
0.210
3.022.900.472 1.351.920.000
932
242133
0.000517246148
0.000
221148291413
0.643
175
1661053838
0.015
170109
8156
0.723
15597
9668
0.545
3312
2071490.051
（岁）（cm ）（枚）
（枚）n
移淋巴结的研究，这一传统的治疗模式需要进行重新评估。

多项研究显示，确实有40%~70%的病人仅有SLN 转移，这部分病人并不能由ALND 获益，反而会延长住院时间，增加医疗费用及手术并发症发生率。

一方面，乳腺癌辅助治疗显著改善存活率、降低病死率的经验促使乳腺癌腋窝处理理念由治疗向分期转变，并得到ACOSOG Z0011研究结果的初步证实，研究证实：肿瘤≤5cm、接受全乳放疗的保乳手术病人SLNB 后，SLN 阳性数≤2时行或不行ALND 的局部复发和区域复发情况差异无统计学意义。

Agresti 在2012第八届欧洲乳腺癌会议上报告了INT09/98随机研究10年结果，将565例临床T1N0乳腺癌病人随机分为保乳手术+ALND 组和单纯保乳手术组，前者依据腋淋巴结状况、ER 状况及组织学分级；后者依据ER、HER2、组织学分级及分子分型分别评估预后，预后好者不接受辅助化疗、预后差者接受辅助化疗。

Agresti 认为临床ALN 阴性病人乳腺癌的病死率、无病存活率及总存活率不能因保乳手术同期ALND 获益，该研究采用的生物分子指标足以有效设计辅助治疗方案。

另一方面，仅有SLN 转移的病人并不能因ALND 获益，而这部分病人在SLN 阳性病人中占有很大比例（本研究60.3%，251/416）。

因此，明确SLN 阳性病人
避免ALND 的预测模型有十分重要的临床意义。

MSKCC 列线图作为一种新型的统计学方法，可以通过各种危险因素量化NSLN 转移的风险，从而帮助医生和病人决定是否行ALND。

目前，MSKCC 列线图已被欧洲多个
机构验证，得到的AUC 值为0.58~0.786（表4）［1，4-13］。

由于不
同地域人群与MSKCC 经典病例的构成存在一定区别（表3），验证的结果也不尽相同。

D'Eredita'等［13］认为MSKCC 列线图可以预测NSLN 转移的个体风险，AUC 值为0.71，Klar 等［5］得到的AUC 值仅为0.58。

Degnim 等［14］认为，目标人群的改变会降低预测的准确性。

Lambert 等［15］认为，不同地区对于SLN 寻找过程、病理评估方法和肿瘤生物学特征的差异，是导致预测准确性改变的重要因素。

不同的医疗机构，术中SLN 评估方法存在很大差异。

Lambert 等［15］通过应用术中SLN 印片细胞学（touch imprint cytology，TIC ）得到了MSKCC 列线图的精确结果，并建议在列线图中适当的用TIC 取代快速冰冻，而Kocsis 等［16］同样应用TIC 却未能对列线图成功的验证。

本研究所有行SLNB 的病人术中均送检快速冰冻和TIC，具有较好的准确性。

我们认为，术中评估差异可在一定程度上解释预测值和真实值之间关联性的差异。

表3多个中心应用于MSKCC 列线图的特征比较［例（%）］
年龄
肿瘤分期病理类型≤50岁>50岁T1
T2
T3导管癌Ⅰ导管癌Ⅱ导管癌Ⅲ小叶癌本研究MSKCC 意大利巴里德国弗莱堡
脉管侵犯
多灶性
ER
SLN 阳性有
无有无阳性阴性1枚2枚≥3枚本研究MSKCC 意大利巴里德国弗莱堡
SLN 阴性检测方法0
1枚2枚3枚≥4枚免疫组化
连续切片
常规病理快速冰冻本研究MSKCC 意大利巴里德国弗莱堡
41237310398
260（63.1）157（42.1）38（36.9）30（30.6）152（36.9）216（57.9）65（63.1）68（69.4）
148（35.9）228（61.1）67（65.1）57（58.2）248（60.2）134（35.9）35（34.0）36（36.7）
16（3.9）11（2.9）1（0.9）5（5.1）
22（5.3）11（2.9）17（16.5）2（2.0）
271（65.8）175（46.9）38（36.9）50（51.0）
76（18.4）129（34.6）36（34.9）20（20.4）43（10.4）58（15.5）12（11.6）26（26.5）
n
38（9.2）154（41.3）34（33.0）46（46.9）369（90.8）219（58.7）69（67.0）52（53.1）21（5.1）132（35.4）36（35.0）38（34.7）391（94.9）241（64.6）67（65.0）60（65.3）
275（66.7）290（77.7）76（73.8）74（76.3）
137（33.3）83（22.3）27（26.2）24（23.7）
255（61.9）265（71.0）77（74.8）66（67.3）104（25.2）75（20.1）21（20.4）24（24.5）
32（7.8）33（8.8）5（4.9）8（8.2）140（34.0）132（35.4）67（65.0）50（51.0）
107（26.0）79（21.2）23（22.3）22（22.4）
80（19.4）72（19.3）10（9.7）12（12.2）
52（12.6）41（11.0）2（1.9）6（6.1）
33（0.8）49（13.1）1（0.9）8（8.2）
—18（4.8）26（25.2）10（10.2）
—40（10.7）77（74.7）24（24.5）
412（100）23（6.2）——
—273（73.2）—64（65.3）
表2乳腺癌NSLN 转移相关因素的多因素Logistic 分析
相关因素回归系数标准误Wald 值OR 值95%可信区间P 值肿瘤大小SLN 阳性数组织学分级脉管侵犯多灶性常量
0.3960.7780.7011.5110.346-4.392
0.1150.1550.2500.4940.6080.717
11.78925.0337.8899.3680.32437.520
1.486
2.1762.0164.5331.4130.012
1.185~1.8631.605~
2.9511.236~
3.2891.722~11.9340.429~
4.650
0.0010.0000.0050.0020.5690.000
MSKCC 列线图的计算中并不包括SLN 转移灶大小，但它是预测NSLN 转移的重要因素，转移灶越大，NSLN 转移的可能性越大
［13］。

Van zee 等［1］
的研究中，只有当常规HE
染色无法确定SLN 转移时，才进行连续切片和免疫组化。

因此，SLN 宏转移由常规病理获得，而微转移和ITC 分别被连续切片和免疫组化获得，从而使检测方法成为一种替代SLN 转移灶大小的指标。

当检测方法与转移灶大小不相关时，列线图的准确性则会受到很大影响。

D'Eredita'等
［13］
对
103例SLN 阳性病人进行验证，MSKCC 列线图的AUC 值为0.72，而对于27例微转移病人，AUC仅为0.60。

van la Parra等［11］证实，利用SLN 转移灶大小代替检测方法可以很好的提高MSKCC 列线图预测的准确性。

因此，检测方法并不能替代SLN 转移灶大小作为NSLN 转移的预测因素，而目前MSKCC 列线图
并不适用于微转移和ITC 病人的预测。

本研究通过多因素Logistic 回归分析发现，肿瘤大小、SLN
阳性数、组织学分级和脉管侵犯是NSLN 转移的独立危险因素。

其中，多灶性仅在单因素分析时差异有统计学意义，而通过多因素Logistic 回归分析，多灶性病人NSLN 转移的危险度仅是无多灶性的1.413倍（95%CI 0.429~4.650）。

由表3可见，本研究多灶性的比例明显低于其他中心，这与我们未把磁共振作为病人的常规术前检查有关，而磁共振可以发现更多的多中心病灶。

本研究证实NSLN 转移的危险因素与MSKCC 所选用的变量基本一致，这一结果也间接验证了MSKCC 列线图的有效性。

本研究对MSKCC 列线图预测NSLN 转移的价值实施验证，认为MSKCC 列线图可以为评估NSLN 转移的风险提供一个可靠的预测方法。

多个研究者认为，MSKCC 列线图预测NSLN 转移风险<10%，是避免ALND 的一个可以接受的标准［10，15］。

本研究12.4%（51/412）的病人预测风险<10%，仅有3例NSLN 转移，NSLN 阳性率为5.9%（3/51），尚低于ASCO 所报道的SLNB 平均假阴性率8.4%（0~29%）。

值得注意的是，这3例均为保乳手术病人，肿瘤≤2.5cm 且SLN 阳性数≤2，ACOSOG Z0011的研究结果显示此类病人可以避免ALND。

因此，我们认为MSKCC 列线图可以为病人提供更加个体化的治疗方案，预测风险<10%的病人可避免ALND，且对于保乳术后接受放疗的病人，这一标准可以适当放宽；但是目前仍需要对MSKCC 列线图进行优化并对避免ALND 的风险阈值进一步研究和验证。

10080604020
020*********
1-特异性（%）
敏感度(%)
ROC 曲线
图2MSKCC 列线图应用于本研究的ROC 曲线（412例）
表4不同中心的MSKCC 列线图验证结果
作者年例数（例）ROC 值作者年例数（例）ROC 值Van Zee et al ［1］Alran et al ［4］Klar et al ［5］Cho et al ［6］Poirier et al ［7］Gur et al ［8］
注：1）微转移
2003200320072008200820082009
3737025882131）9882209319
0.770.760.720.530.580.790.690.70
Fougo et al ［9］Coutant et al ［10］van la Parra et al ［11］Coufal et al ［12］D'Eredita'et al ［13］
本研究
20092009200920092011
2012
98561182330103291）412
0.670.780.710.680.710.570.77
120100806040200
102030405060708090100
预测值真实值
N S L N 转移的可能性（%）
百分位数（%）
图1根据NSLN 转移的预测值和真实值绘制的趋势线
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（2012-06-05收稿2012-07-28修回）
《中国实用外科杂志》2013年每期重点选题
第一期普通外科进展
第二期软组织肿瘤的多学科综合治疗
第三期特殊类型乳腺癌的诊断及规范治疗
第四期胃肠道手术并发症
第五期胆总管下段医源性损伤的诊断及治疗
第六期胰腺囊性肿瘤
第七期炎性肠病的外科治疗
第八期结直肠癌肝转移的多学科综合治疗
第九期肝脏良性病变
第十期复杂性腹膜后肿瘤的外科处理策略
第十一期顽固性便秘
第十二期肠系膜血管相关疾病。