肾素_血管紧张素系统阻断剂与胰岛功能保护

肾素—血管紧张素系统阻断剂

与胰岛功能保护

李晶　于德民

【摘要】　研究显示肾素—血管紧张素系统(RAS)阻断剂如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(AR B)可以减少伴和不伴高血压的糖尿病高危患者新发糖尿病的危险。一些实验研究还证实人胰岛细胞存在局部RAS,局部的RAS和氧化应激有密切联系,另外,还有一些其他机制涉及RAS阻断剂对胰岛功能的影响。本文旨在分析这些试验的结果,介绍这两类药物的胰岛保护功能及减少新发糖尿病发生的相关研究进展。

【关键词】　血管紧张素转换酶抑制剂;血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂;胰岛素抵抗;糖尿病;高血压

R enin2angiotensin system inhibitors and their protective effects on p ancreaticβcell

　LI Jing,YU De2min.

Department o f Endocrinology,Metabolic Disease Hospital,Tianjin Medical Univer sity,Tianjin300070,China 【Abstract】　Recent trials suggest that inhibitors of the renin2angiotensin system(RAS),such as an2 giotensin2converting enzyme(ACE)inhibitors and angiotensinⅡreceptor blockers(AR Bs),may reduce the inci2 dence of new2onset diabetes in patients with or without hypertension and at high risk of developing diabetes.S ome experiments prove that the RAS is present in human pancreaticβcell,and RAS in local pancreaticβcell is ass oci2 ated with oxidative stress.Besides,there are other mechanisms which can explain the relationship between RAS in2 hibitors and pancreaticβcell function.This review evaluates the evidence from recent clinical trials,introduces the protective effect of ACE inhibitors and AR Bs on pancreaticβcell and the progress of related studies.

【K ey w ords】　Angiotensin2converting enzyme inhibitors;AngiotensinⅡreceptor blockers;Insulin resis2 tance;Diabetes Mellitus;Hypertension

(Intern J Endocrinol Metab,2006,26:157-159)

研究表明2型糖尿病是心血管疾病发生和死亡的主要危险因素,高血压也是糖尿病发生的强烈预测因子[1],二者常常伴发。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物已被证实可以减少糖尿病微血管和大血管并发症[1～3]。在胰岛素抵抗(IR)的高危人群中,应用肾素2血管紧张素系统(RAS)阻断剂除降压外还可以防止新发糖尿病的出现[4]。在糖尿病的发生过程中,阻断RAS的作用很大程度上归因于外周胰岛素敏感性和糖代谢的改善[2]。还有实验证据证明,ACEI和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)类药物对胰岛功能也有重要的保护作用。

1　RAS概述

1.1　RAS的重要组分　RAS是进化过程中高度保守的内分泌网络,其最具生物活性的产物是血管紧张素Ⅱ,在维持血压和电解质平衡中扮演重要角色。血管紧张素转换酶(ACE)是RAS及缓激肽系统的重要调节因素,主要由血管内皮细胞合成,催化血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ,灭活有舒血管作用的缓激肽,影响人体的多种生理机能。

1.2　全身和局部RAS　研究认为全身RAS是人体内调节水电解质平衡及血压的重要内分泌系统。此外,RAS还广泛存在于包括心、脑、血管、胰腺[5]、肾上腺等多种器官和组织[6]。局部产生的血管紧张素Ⅱ以自分泌和旁分泌方式激活受体,通过钙依赖信号方式增强血管平滑肌的收缩性,维持局部器官血流动力学的稳定。通过对肾脏近曲小管细胞的直接作用,间接刺激肾上腺皮质球状带产生醛固酮而导致钠水潴留。胰腺存在的局部RAS在葡萄糖诱导的胰岛素分泌的生理调节中有重要作用。

1.3　RAS与胰岛素的相互作用　血管紧张素Ⅱ可影响胰岛素的功能,与细胞膜受体结合后,抑制参与细胞内胰岛素信号转导的三磷酸肌醇活性,后者是细胞内胰岛素信号转导的关键途径,可降低胰岛素调节能量代谢的作用;而且血管紧张素Ⅱ还会上调丝裂原活化蛋白激酶途径,增强胰岛素的促增生作用。在胰岛细胞产生的血管紧张素Ⅱ对葡萄糖刺激

作者单位:300070天津医科大学代谢病医院内分泌科

的胰岛素分泌中也有抑制作用。同时高血糖与胰岛素还可以激活RAS,促进血管紧张素原、血管紧张素Ⅱ及血管紧张素受体1型(AT1)的表达,进而通过RAS促进心肌与血管的重构及动脉粥样硬化的形成[7]。

2　RAS阻断剂延缓糖尿病的发生

有关RAS阻断剂延缓糖尿病发生的临床研究有很多,卡托普利预防计划(C APPP)显示,卡托普利与传统降压药物如β受体阻滞剂和利尿剂相比,糖尿病的发生减少30%。心脏后果预防评估(H OPE)研究中证实,雷米普利可以使有心血管危险因素的患者新发糖尿病下降30%。澳大利亚国家血压研究22(ANBP22)显示,ACEI与利尿剂相比,使发生糖尿病的危险下降31%。另外,左心室功能紊乱研究(S O LVD)表明,依那普利治疗组与安慰剂组相比,在随访2.9年后患者发生糖尿病的机会明显降低。降血压降血脂预防心脏病发作研究(A LLH AT)指出,赖诺普利治疗组与噻嗪类利尿剂和钙离子阻滞剂治疗组相比,新发糖尿病的发生率最低。缬沙坦治疗高血压长期应用评价研究(VA LUE)提示,尽管氨氯地平组血压控制好,但缬沙坦比氨氯地平组新发糖尿病的发生低23%。氯沙坦干预降低高血压终点事件(LIFE)研究还证实,AT1受体阻滞剂也有抗糖尿病作用。在坎地沙坦对慢性心功能不全患者发病率和死亡率研究(CH ARM)中,坎地沙坦可以使慢性心功能不全的患者新发糖尿病明显少于安慰剂组(P=0.02)。这种效应在坎地沙坦加用ACEI的情况下更明显(P=0.005)。但这些研究还存在一定局限,首先,这些研究本身不是专门研究这些药物的抗糖尿病作用。第二,这些研究中对糖尿病的诊断标准存在很大差别。同时,也有一些实验得出相反结果,如Luzio等[8]利用静脉葡萄糖耐量试验发现,短时间对肥胖、非高血压非糖尿病和2型糖尿病患者给予单剂量缬沙坦不会改变胰岛素敏感性。所以,一些旨在证明和发现这两类药物特殊作用的研究仍在继续。

3　RAS阻断剂对胰岛功能的影响

3.1　人胰岛β细胞存在RAS　β细胞既可以表达AT1基因也可以表达肾素原基因。短期输注血管紧张素,出现β细胞释放胰岛素的第一时相受损。激活胰腺内特别是胰岛内的RAS可能引起糖尿病患者胰岛细胞进行性破坏。晚期糖基化终末产物(AGEs)可以激活胰腺局部的RAS,其表现与在其他器官如肾脏一样[9],在这些器官AGEs可以通过刺激膜结合的还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶和铜、锌超氧化物歧化酶的糖化而导致活性氧簇(ROS)的产生。其他可激活胰腺局部RAS的潜在因素有高脂血症、肥胖、炎症[10](包括胰腺炎),而且高血压可能因局部压力损伤与2型糖尿病进展密切相关。最近有实验表明在一种非胰岛素依赖性糖尿病模型,即基因性瘦素受体缺陷(fa/fa)Zucker糖尿病肥胖(Z DF)大鼠胰腺局部RAS的各种成分均上调[11]。同时伴随胰岛细胞结构破坏、纤维化和凋亡的发生。应用ACEI类药物哌道普利或AT1阻滞剂厄贝沙坦阻断RAS,可以减少胰岛细胞结构和功能损伤,从而延缓糖尿病进展。在胰岛细胞内,RAS和胰岛纤维化有关,而后者与细胞外基质如Ⅰ型胶原和Ⅳ型胶原以及胰岛细胞转化生长因子(TG F)2β和结缔组织生长因子的表达减少有关[11]。最近,韩国的研究人员用另一种2型糖尿病模型即O LETF(Otsuka Long2 Evans T okushima fatty)大鼠为研究对象,发现应用雷米普利治疗会减少胰岛纤维化并可改善糖耐量,同时也能部分地减少TG F2β的表达[12]。因此,这些发现可以部分地解释ACEI或AT1阻断剂减少新发糖尿病发生的原因。但把在两种2型糖尿病动物模型上观察到的结果转化为临床结论,还需要进一步探索与研究。

3.2　局部RAS与氧化应激　RAS阻滞剂可以通过改善氧化应激来提高胰岛素敏感性[13]。因为胰岛内源性的抗氧化活性较低,所以很容易受氧化损伤。在β细胞中,葡萄糖可以通过蛋白激酶C依赖的NAD(P)H氧化酶的活化来刺激ROS的产生[14]。高脂血症、肥胖、炎症等能增加氧化应激的潜在因素,可以通过葡萄糖也可以由胰岛素本身加速AGEs形成,而二者都可以增加ROS的产生。ACEI和AT1阻滞剂可抑制NAD(P)H氧化酶,该酶可以提高AT1介导的氧化应激[15]。在肥胖Zucker鼠的研究中,通过评价胰岛硝基酪氨酸含量发现,减少血管紧张素Ⅱ的形成或抑制其作用,能减少氧化或硝基化应激,可以用来解释在动物模型阻断RAS可以保护胰岛结构和减少纤维化[16]。已有研究证实在肾脏ACEI 和AT1阻滞剂可以减少AGEs聚集,而后者会直接