药物控释高分子

Ⅰ贮库型（膜控制型）
• 普通片剂外包以具有良好成膜性能和机械性能的 高分子聚合物薄膜，主要由包衣膜来控制药物释 放速率
薄膜包衣控制药物的扩散释放示意图
大孔膜 缓控释 系统
微孔膜 缓控释 系统
分类
致密膜型 缓控释 系统
肠溶性膜 控释 系统
Ⅱ 骨架型（基质型）
• 不需控释膜，将药物直接分散在高分子材料形成 的骨架中。
• 脉冲式药物释放系统：药物在一定时滞后，迅速 完全释放出来，从而有效预防治疗疾病 理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂，现 阶段口服脉冲释放系统主要是两次脉冲控释制剂， 其中第1剂量的药物可由速释制剂代替，目前研究 较多的是第1剂量缺失型的脉冲给药系统，又称为 定时释药制剂或择时释药制剂。
Ⅱ 结肠定位给药系统
Ⅲ 植入性控释给药系统
• 定义：经手术植入皮下或经穿刺导入皮下的控制 释药系统 • 优点：
①药物易到达并进入体内循环系统‘生
用度高
物利
②采用控释给药方式给药剂量小，释药速率
均匀，血药水平平稳且持续时间长 • 缺点：
• 鸟形宫内左炔诺酮(Levonorgestrel)释放系统(Nova-T)的 结构如图23—2所示。体系的骨架由聚乙烯构成。中间是 由聚二甲基硅氧烷构成的环绕聚乙烯支架的圆筒形药库， 药物分散于药库中并通过聚二甲基硅氧烷膜扩散到子宫内。 体系的圆筒部分保持于宫颈内，另一端的两个侧臂则穿过 宫颈内口伸向官腔下部。该系统初始释药速率为24μg／d， 约一月时达到稳态，释药速率为16μg／d，可维持5年， 累积释药量约为总药量的60％
• 缓释制剂（Sustained-release preparations）
用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效目的的制 剂 特征：药物释放主要是一级速率规律释放。
浓血 度药 3 控释制剂 2 缓释制剂 1 普通制剂
时间
优点：
• 能够减少给药次数,改善患者的顺应性； • 使血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用,增加药
• Noyes-Whitney方程 dC/dt=kS（Cs-C） 药物从固体制 剂中溶出速率与药物粒子的表面积，溶解度、在溶出介质 中的浓度梯度成正比。在温度一定时，Cs和k 是常数 当溶出药物迅速吸收，Cs>>C时，上述方程简写为 dC/dt=kSCs
利用溶出原理制备缓释药物方法
1.制成溶解度小的盐或酯 2.与高分子化合物生成难溶性盐 3.控制粒子大小 4.将药物包藏于溶蚀性骨架中 5.将源自文库物包藏于亲水性胶体物质中
分类 亲水凝胶 骨架 缓控释系统 生物溶性 骨架 缓控释系统
骨架材料不溶于水，但在 体内可被溶蚀水解，这类 片剂通过孔道扩散与溶蚀 相结合来控制药物释放。
Ⅲ 渗透泵型控释制剂
能吸水膨胀，产生 推动力，将药物层 药物推出释药小孔
• 原理：渗透压 • 组成：药物、半渗透膜、渗透压活性物质、推动 剂 • 分类：单室渗透泵片 双室渗透泵片
五、口服脉冲释放释药系统和结肠定位给药 系统
• Ⅰ口服脉冲释放释药系统
定义：就是根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗 的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。 优点：口服脉冲释放释药系统一般说来，缓释制剂以一级速 度释放药物，控释制剂以零级速度释放药物，能够在较长 时间维持稳定的血药浓度，保证了药物的长效。 缺点：①治疗期间某些药物的缓释制剂可造成疗效降低和副 作用增加，尤其是首过作用大的药物。 ②药物与受体相互作用长期刺激使之灭活，产生耐药 性，从而降低疗效。
• 制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂 贵。
二、释药原理
释药原理
溶出原理
扩散原理
溶蚀、 扩散、 溶出结合
渗透压 原理
离子 交换作用
Ⅰ溶出原理
• 溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据NoyesWhitney溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增大药 物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用
结肠释药对于结肠疾病治疗，增加药物的全胃肠道吸 收有很大意义。随着生物技术发展，蛋白质多肽类药物品 种逐渐增多，该类药物易被胃肠道酶系统降解，但在结肠 段，酶系较少，活性较低，是蛋白质多肽药物口服吸收较 理想的部位。 常用的结肠定位技术有利用胃肠道转运时间设计的时 间控释型、利用结肠部位pH高的特点设计的pH控释型、以 及利用结肠特殊的酶系统或正常菌丛分解特异性高分子材 料（如果胶钙，α－淀粉）设计的结肠定位给药系统等。
药物载体高分子
（按其来源分类）
天然高分子材料
半合成高分子材料
合成高分子材料
Ⅰ 天然高分子材料
• ☆胶原（胶原蛋白)
（一）来源 主要以动物组织如猪皮、牛皮、猪和牛的跟腱、鱼皮、禽 爪为原料提取出的物质
（二）性质 1.胶原吸水膨胀，但不溶于水；与水共热，断裂部 分肽键即溶解成胶 2.胶原的许多物化性能，主要与分子链中疏水性的氨基酸 之间和肽键之间由于氢键引起的聚集行为有关，具有生物 相容性和生物活性。 （三）应用 1.可在体内降解的材料 如吲哚美辛胶原蛋白烧伤膜 2.一种安全、有效的软组织缺损的整形材料 3.以胶原制成高强度纤维，可作为手术缝线； 4.以胶原制备成贴剂、凝胶剂、喷雾剂等，可用于创伤治疗 和伤口止血。
骨架材料 药物在材料中扩 散速度
决定
药物释放速度
骨架材料遇水或消 化液后会膨胀， 形 成凝胶屏障而控制 药物的释放， 其释 放速度取决于药物 通过凝胶层的扩散 速度及凝胶的溶蚀 速度。
不溶性骨架 缓控释系统
此类片剂在胃肠道中不 崩解，消化液渗入骨架 孔隙后，药物溶解并通 过极细的通道向外扩散。 药物释放后完整的骨架 随粪便出。
☆甲壳素 （一）来源 甲壳素又名几丁质、甲壳质，化学名称是(1,4)2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-葡萄聚糖。
甲壳素广泛存在于虾、蟹等节足类动物的外壳、昆虫 的甲壳、软体动物的壳和骨骼及菌、藻类等，
是自然界含量仅次于纤维素的第二大天然高分子，甲 壳素又是唯一大量存在的天然碱性多糖。 （二）性质
甲壳素分子间作用力极强，不溶于水和一般有机 溶剂。
Ⅲ 生理因素
1）胃排空 被动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↑（一般） 主动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↓ 2）胃肠道代谢 缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加。 3）食物 食物 → 一般延长吸收； 大量脂肪 → 促进胆汁分泌、增加血液循环 → 溶蚀 型 制剂释药和难溶性药物吸收↑； 酒精→加快吸收。
剂型注射剂
Ⅲ 溶蚀与扩散、溶出结合
• 药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药
• 制剂手段： • 生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架 • 药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易 控速） • 膨胀型控释骨架（减少突释）
Ⅳ 渗透压原理
• 结构
水溶性药物、 水溶性聚合物、 电解质等 半渗透膜（水不溶性 聚合物CA、EC、 EVA等包衣）
☆明胶 （一）来源 是白色或淡黄色的半透明颗粒或条块，系动物骨皮 等结缔组织胶原纤维蛋白的水解产物。
（二）性质
1.溶胀和溶解 在冷水中吸水膨胀并软化，在热水中溶解（加热至40℃） 在等电点时，明胶的粘度、溶解度、透明度、溶胀度最小。 2.黏度 在室温下形成网状结构，因而黏度增加。 3.凝胶化 质量优良的明胶的凝胶形成温度应在29—35℃范围内。 4.稳定性 室温、干燥状态下可放臵数年。
Ⅱ 扩散原理
• 以扩散为主的缓、控释制剂，
药物首先溶解成溶液
从制剂中扩散出
进入体液
• 释药速度受扩散速率的控制，以扩散为主的释药情况 有： ①水不溶性高分子膜包衣制剂 ②部分水溶性聚合物膜包衣制剂 ③水不溶性骨架型制剂
利用扩散原理的制剂方法
• • • • • • •
不同材料、不同厚度 包衣 囊材种类和用量 微囊、微球等 不溶性骨架制剂（片） 水溶性药物 增加粘度 注射液等液体制剂 植入剂 水不溶性药物 药树脂 解离型药物 乳剂 水溶性的药物成W/O乳
（三）应用 1、由于明胶的凝胶具有热可逆性，主要的用途是作为硬胶 囊、 软胶囊以及微囊的囊材。 2、由于明胶的薄膜均匀，有坚硬的拉力并富有弹性，故可 用作片剂包衣的隔离层材料 3、还常用作栓剂的基质、片剂的粘合剂和吸收性胶 海绵的 原料。 4、 由于明胶与生物有良好的相容性，所以是理想的透皮制 剂的基材。
Ⅳ 微囊和微粒型控释制剂
定义：将固态或液态药物包裹在天然或合成高分 子材料中形成微小囊状物。简称微囊
制备过程称为微型包囊术，简称微囊化
添加缓控释辅料使微囊长效化，制得缓控释微囊
药物微囊化释药规律
①透过囊壁扩散释放药物 体液渗透进入微囊 微囊中药物溶解形成饱和 溶液 溶液通过囊壁扩散出（囊壁不溶解） ②随囊壁溶解而释放药物 囊壁溶解 药物释放 ③随囊壁消化降解而释放药物 酶作用 囊壁降解 药物释放
树脂 －药物 ＋ X → 树脂 －X ＋ 药物
＋ － － ＋ － －
树脂－－药物＋ ＋ Y＋ → 树脂－－Y＋ ＋ 药物＋
X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离药物从树脂中扩散 药物释放速度→扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性 制剂形式：片剂
三、缓控释制剂的分类
分类
贮库型
骨架型
渗透泵型
微囊和 微粒型
优点
• 提高药物稳定性 • 减轻药物不良气味 • 防止药物在胃肠道内失活，减少药物对胃肠道的 刺激 • 可用于缓释或控释药物的释放 • 使液体药物微囊化，降低生产成本，便于生产、 储存和使用 • 避免药物配伍的变化 • 使药物浓度集中于靶细胞 • 稳定生物活性，有助于发挥疗效
四、缓控释制剂设计影响因素
生活中常用的缓控释制剂
目录
• • • • • 绪论 缓控释制剂释药原理 缓控释制剂的分类 缓控释制剂设计的影响因素 口服脉冲释放释药系统和结肠定位给药系 统 • 高分子材料在缓控释领域中的应用
一、绪论
• 控释制剂（ Controlled-release preparations）：
药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使药浓度 长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 特征：按零级速率释放药物，可不受时间影响恒速释药， 使血药浓度更为平稳，直至基本吸收完全
含药 渗透芯
Drug
H2O
单室
释药小孔（激光 打孔、加入致孔 剂）
不含药 渗透芯
药物 溶液
Drug
H2O
双室
·释药原理（讲课人讲述） ·特点：药物释放与药物性质无关
造价贵，对溶液状态不稳物不适用
Ⅴ离子交换作用（药树脂）
解离型药物
• 药树脂：水不溶性交联聚合物组成的树脂，聚合 物链的重复单元上含有成盐基团，药物结合在树 脂上形成药物与熟知的复合物
（三）应用 口服无毒，无皮肤刺激和眼刺激，对人体有 良好的相容性。 –医用敷料：甲壳素具有良好的组织相容性，可 灭菌、促进伤口愈合、吸收伤口渗出物且不脱 水收缩 –药物缓释剂： 多孔海绵状性质 –止血棉、止血剂：在血管内注射高粘度甲壳素， 可形成血栓口愈合剂，使血管闭塞，从而在手 术中达到止血目的，较注射明胶海绵等常规止 血方法，操作容易，感染少。
物治疗的稳定性和安全性；
• 可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效；
• 可避免某些药物对胃肠道的刺激性，避免夜间给药等缺点
缺点：
• 在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特 殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗； • 缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计 ， 当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵 活调节给药方案；
• Ⅰ理化因素 （1）剂量大小 一般0.5~1.0g单剂量是常规制剂和缓释制剂 的最大剂量。 （2）pKa、解离度和水溶性 （3）分配系数 （4）稳定性
Ⅱ 生物因素
（1）生物半衰期 半衰期＜1h 或 半衰期＞24h 的药物不适宜 制成缓释制剂。 （2）吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否 则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。 本身吸收常数低的药物，不太适宜制成缓释制剂。 （3）代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型， 生物利用度都会降低。
六、高分子材料在缓控释领域中的应用
以药理疗效为 主的医用功能 高分子材料
药用高分子 具有药理疗效的 一类医用 功能高分子材料
高分子药物
药用高分子辅料
用于改善药物使用 性能、生物功能、 及用于药剂加工的 高分子材料
天然高分子材料具有 囊才要求的多种特征， 稳定、无毒、成膜性 好和廉价易得等特点， 在微囊和微粒制剂中 的应用日益增多