药物对肾脏的毒性作用
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② 肾小管对有机阴离子和阳离子、多肽、低分子量 蛋白和GSH结合物转运主要在近端小管进行，容 易造成毒物在此累积和产生毒性。
③ 细胞色素P450酶和半胱氨酸结合物β-裂解酶集 中存在于近端小管，在肾单位其他部位的活性很 低，需要P450和β-裂解酶介导进行生物活化的 肾脏毒性大多数损伤近端小管。
病理特征： 近曲小管坏死， 伴有血尿素氮和血清肌酐增高， 肾小球滤过率和肾血流量降低， 水、钠和钾分级排泄增加， 尿中葡萄糖、蛋白和刷状缘酶系增高；
（2）首先是肾小管的重吸收作用；原尿经过肾小管，99% 的水分被重吸收，还有葡萄糖和蛋白质等营养物质也全部 被重吸收到血液中；钠离子、氯离子、水和尿素主要是在 近曲小管重吸收。其次是肾小管和集合管的分泌作用；尿 中有相当一部分物质是由肾小管和集合管上皮细胞将它们 周围毛细血管血液中的一些成分，以及这些细胞本身产生 的一些物质分泌或排泄到管腔中的。
两性霉素B通过引起肾脏血管收缩，最终降低 肾小球过滤率。
变态反应性损伤也是肾小球损伤的重要机制。
被阻滞在肾小球的滤过部位抗原抗体复合物 → 吸引多形核白细胞 →释放细胞因子
肾病综合征：典型表现为大量蛋白尿、低白蛋白 血症、水肿伴或不伴有高脂血症
上皮细胞下
基膜内 系膜区
内皮细胞下
免疫复合物沉积部位 (模式图)
IgA呈团块沉积于系膜区，+++，异硫氰荧光素显绿色
IgA肾病， IgA呈团块状沉积于系膜区(ABC，DAB显色)
如青霉胺、巯甲丙脯酸、苯氧苯丙酸、消炎痛、 双氯灭痛、三甲双酮等通过免疫介导引起肾小 球肾炎。
2、肾小管的损害
近端小管是药物致肾损伤的最常见损伤部位。
① 近端小管的上皮可以漏过化学物质使其进入近端 肾小管上皮细胞。
7、肾组织结构内皮细胞数及表面积大，易致免疫复 合物沉积。
三、药物对肾脏毒性作用的类型
（一）按损伤部位分类 1、肾小球损伤 2、肾小管和集合管损伤 3、肾乳头损伤 4、肾间质损伤 5、肾血管损伤
1、肾小球损伤
多柔比星可使肾小球滤过膜带负电荷的部位减 少以及足细胞从肾小球基底膜上脱落下来，改 变肾小球滤过膜的电荷选择性和滤过孔大小， 从而增加了肾小球对带阴离子的蛋白质的通透 性。
二、肾脏的结构功能与药物肾毒性的关系 肾脏容易受到药物损伤的原因： 1、药物代谢方面 2、血液供应方面 3、解剖结构及物质成分构成方面 4、生理功能方面
1、肾脏的血流十分丰富，肾脏每分钟的血流 量占心输出量的1／4，流经肾小球的血浆约有 1／3被滤过。（入球动脉与出球动脉差异）
2、经肾小球滤过的药物，因肾小管对盐和水 的重吸收，在肾小管管腔中被浓缩。
（二）肾脏的生理功能
尿液形成过程：
（1）肾小球的滤过作用。血液流经肾小球时，血浆中的 水分和其它物质(电解质和小分子有机物)从肾小球滤过， 而形成肾小球滤过液，即原尿。即除了血细胞、大分子蛋 白质外，血浆中部分水分、葡萄糖、无机盐、氨基酸、尿 酸、尿素都可以通过肾小球过滤到肾小囊腔内形成原尿。
细胞 增殖
细胞 修复
药物对肾脏的毒性作用
学习目标 1、掌握引起肾脏毒性的常见药物及损伤机制 2、熟悉肾脏结构功能与药物肾毒性的关系 3、了解肾脏毒性的评价与检测方法
第一节 肾脏的结构、功能及与肾毒性的关系
一、肾脏的结构与功能
（一）肾脏的生理结构
有效滤过压示意图
正常情况下，血液中的蛋白质维持着血液的胶体渗透压，而 血液中的葡萄糖等晶体物质则维持血液的晶体渗透压。当血 液流过肾小球的时候，血管直径比较小，血液势必要对血管 产生一个压力使血管保持一定的扩张状态，从而利于血液的 流动，再加上血液具有一定的晶体渗透压，所以，这种流体 静压有使血浆流出血管流向肾小囊的趋势。而血浆胶体渗透 压的功能，则是尽量保全血管中的水分，不让血管中的水分 流出，换言之，蛋白质就是个保水的物质，所以毛细血管内 的蛋白质于血浆过滤是阻碍因素。
肾小囊内已有的滤液（滤液中含葡萄糖等晶体物质）给肾小 囊造成一定的压力，这个压力的存在则限制了血浆进一步往 肾小囊的过滤，是滤过的不利因素。
肾小球的有效滤过压，就是指促进血浆滤过的因素 和阻碍血浆滤过的因素的差值：
肾小球有效滤过压=（肾小球毛细血管压+肾小囊内 胶体渗透压）-（肾小球毛细血管内胶体渗透压+肾 小囊囊内压）=（肾小球毛细血管压+0）-（肾小球 毛细血管内胶体渗透压+肾小囊囊内压）
长期大量应用非那西丁与肾盂的移行细胞癌有关。
三、药物对肾脏毒性作用的类型
（二）按临床表现分类
1、急性肾功能衰竭 2、慢性肾功能衰竭 3、急性间质性肾炎 4、慢性间质性肾炎 5、梗阻性肾病 6、肾性尿崩症 7、其他
（一）急性肾功能衰竭（ acute renal failure，ARF） 概念
一种可逆的肾小球和肾小管排泄功能不全。其 特征为GFR突然减少引起氮质血症。是肾脏对药物 毒性最常见的反应。 机制
3、肾小管经常会暴露于较高浓度的药物中。
4、肾脏通过近端和远端小管分泌氢离子作用维持正 常酸碱平衡和纠正代谢性酸中度，从而导致肾单位 中尿的pH发生改变。。
5、肾脏对药物也具有一定的生物转化能力，虽然生 物转化的能力和容量低于肝脏，但有些药物在肾脏 的转化，具有毒理学意义。
6、药物对肾脏除了可造成直接损害外，还可造成间 接的损害。如去甲肾上腺素
肾小管和集合管损伤
远端小管和集合管也可以发生损伤，此处 功能受损主要表现为尿浓缩能力受破坏和/ 或酸化功能缺陷。临床表现有多尿、低比 重尿及尿渗透压下降等。
3、肾乳头损伤和肾肿瘤
解热镇痛消炎药可引起肾脏乳头坏死，其最先作 用环节是髓质部的间质细胞，然后是髓质部毛细 血管、髓袢和集合管的退行性病变。
急性肾损伤
血管效应
肾小管效应
超滤系数 肾血流量
梗阻
滤过压
回漏
源自文库
肾小球滤过率 急性肾功能衰竭降低肾小球滤过率的机制
***毒性刺激的适应性 （adaptation following toxic insult）
肾单位对肾毒性刺激的反应机制：
对肾单位的损伤
未受损细胞
受损细胞 细胞死亡
代偿性 细胞 增生 适应
③ 细胞色素P450酶和半胱氨酸结合物β-裂解酶集 中存在于近端小管，在肾单位其他部位的活性很 低，需要P450和β-裂解酶介导进行生物活化的 肾脏毒性大多数损伤近端小管。
病理特征： 近曲小管坏死， 伴有血尿素氮和血清肌酐增高， 肾小球滤过率和肾血流量降低， 水、钠和钾分级排泄增加， 尿中葡萄糖、蛋白和刷状缘酶系增高；
（2）首先是肾小管的重吸收作用；原尿经过肾小管，99% 的水分被重吸收，还有葡萄糖和蛋白质等营养物质也全部 被重吸收到血液中；钠离子、氯离子、水和尿素主要是在 近曲小管重吸收。其次是肾小管和集合管的分泌作用；尿 中有相当一部分物质是由肾小管和集合管上皮细胞将它们 周围毛细血管血液中的一些成分，以及这些细胞本身产生 的一些物质分泌或排泄到管腔中的。
两性霉素B通过引起肾脏血管收缩，最终降低 肾小球过滤率。
变态反应性损伤也是肾小球损伤的重要机制。
被阻滞在肾小球的滤过部位抗原抗体复合物 → 吸引多形核白细胞 →释放细胞因子
肾病综合征：典型表现为大量蛋白尿、低白蛋白 血症、水肿伴或不伴有高脂血症
上皮细胞下
基膜内 系膜区
内皮细胞下
免疫复合物沉积部位 (模式图)
IgA呈团块沉积于系膜区，+++，异硫氰荧光素显绿色
IgA肾病， IgA呈团块状沉积于系膜区(ABC，DAB显色)
如青霉胺、巯甲丙脯酸、苯氧苯丙酸、消炎痛、 双氯灭痛、三甲双酮等通过免疫介导引起肾小 球肾炎。
2、肾小管的损害
近端小管是药物致肾损伤的最常见损伤部位。
① 近端小管的上皮可以漏过化学物质使其进入近端 肾小管上皮细胞。
7、肾组织结构内皮细胞数及表面积大，易致免疫复 合物沉积。
三、药物对肾脏毒性作用的类型
（一）按损伤部位分类 1、肾小球损伤 2、肾小管和集合管损伤 3、肾乳头损伤 4、肾间质损伤 5、肾血管损伤
1、肾小球损伤
多柔比星可使肾小球滤过膜带负电荷的部位减 少以及足细胞从肾小球基底膜上脱落下来，改 变肾小球滤过膜的电荷选择性和滤过孔大小， 从而增加了肾小球对带阴离子的蛋白质的通透 性。
二、肾脏的结构功能与药物肾毒性的关系 肾脏容易受到药物损伤的原因： 1、药物代谢方面 2、血液供应方面 3、解剖结构及物质成分构成方面 4、生理功能方面
1、肾脏的血流十分丰富，肾脏每分钟的血流 量占心输出量的1／4，流经肾小球的血浆约有 1／3被滤过。（入球动脉与出球动脉差异）
2、经肾小球滤过的药物，因肾小管对盐和水 的重吸收，在肾小管管腔中被浓缩。
（二）肾脏的生理功能
尿液形成过程：
（1）肾小球的滤过作用。血液流经肾小球时，血浆中的 水分和其它物质(电解质和小分子有机物)从肾小球滤过， 而形成肾小球滤过液，即原尿。即除了血细胞、大分子蛋 白质外，血浆中部分水分、葡萄糖、无机盐、氨基酸、尿 酸、尿素都可以通过肾小球过滤到肾小囊腔内形成原尿。
细胞 增殖
细胞 修复
药物对肾脏的毒性作用
学习目标 1、掌握引起肾脏毒性的常见药物及损伤机制 2、熟悉肾脏结构功能与药物肾毒性的关系 3、了解肾脏毒性的评价与检测方法
第一节 肾脏的结构、功能及与肾毒性的关系
一、肾脏的结构与功能
（一）肾脏的生理结构
有效滤过压示意图
正常情况下，血液中的蛋白质维持着血液的胶体渗透压，而 血液中的葡萄糖等晶体物质则维持血液的晶体渗透压。当血 液流过肾小球的时候，血管直径比较小，血液势必要对血管 产生一个压力使血管保持一定的扩张状态，从而利于血液的 流动，再加上血液具有一定的晶体渗透压，所以，这种流体 静压有使血浆流出血管流向肾小囊的趋势。而血浆胶体渗透 压的功能，则是尽量保全血管中的水分，不让血管中的水分 流出，换言之，蛋白质就是个保水的物质，所以毛细血管内 的蛋白质于血浆过滤是阻碍因素。
肾小囊内已有的滤液（滤液中含葡萄糖等晶体物质）给肾小 囊造成一定的压力，这个压力的存在则限制了血浆进一步往 肾小囊的过滤，是滤过的不利因素。
肾小球的有效滤过压，就是指促进血浆滤过的因素 和阻碍血浆滤过的因素的差值：
肾小球有效滤过压=（肾小球毛细血管压+肾小囊内 胶体渗透压）-（肾小球毛细血管内胶体渗透压+肾 小囊囊内压）=（肾小球毛细血管压+0）-（肾小球 毛细血管内胶体渗透压+肾小囊囊内压）
长期大量应用非那西丁与肾盂的移行细胞癌有关。
三、药物对肾脏毒性作用的类型
（二）按临床表现分类
1、急性肾功能衰竭 2、慢性肾功能衰竭 3、急性间质性肾炎 4、慢性间质性肾炎 5、梗阻性肾病 6、肾性尿崩症 7、其他
（一）急性肾功能衰竭（ acute renal failure，ARF） 概念
一种可逆的肾小球和肾小管排泄功能不全。其 特征为GFR突然减少引起氮质血症。是肾脏对药物 毒性最常见的反应。 机制
3、肾小管经常会暴露于较高浓度的药物中。
4、肾脏通过近端和远端小管分泌氢离子作用维持正 常酸碱平衡和纠正代谢性酸中度，从而导致肾单位 中尿的pH发生改变。。
5、肾脏对药物也具有一定的生物转化能力，虽然生 物转化的能力和容量低于肝脏，但有些药物在肾脏 的转化，具有毒理学意义。
6、药物对肾脏除了可造成直接损害外，还可造成间 接的损害。如去甲肾上腺素
肾小管和集合管损伤
远端小管和集合管也可以发生损伤，此处 功能受损主要表现为尿浓缩能力受破坏和/ 或酸化功能缺陷。临床表现有多尿、低比 重尿及尿渗透压下降等。
3、肾乳头损伤和肾肿瘤
解热镇痛消炎药可引起肾脏乳头坏死，其最先作 用环节是髓质部的间质细胞，然后是髓质部毛细 血管、髓袢和集合管的退行性病变。
急性肾损伤
血管效应
肾小管效应
超滤系数 肾血流量
梗阻
滤过压
回漏
源自文库
肾小球滤过率 急性肾功能衰竭降低肾小球滤过率的机制
***毒性刺激的适应性 （adaptation following toxic insult）
肾单位对肾毒性刺激的反应机制：
对肾单位的损伤
未受损细胞
受损细胞 细胞死亡
代偿性 细胞 增生 适应