口服降糖药物临床应用

口服治疗糖尿病药物分类

磺脲类
双胍类：二甲双胍 糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列奈 胰岛素增敏剂：吡格列酮、罗格列酮 非磺脲类胰岛素促分泌剂：瑞格列奈、纳格列 奈

多糖被消化分解的模式图
-淀粉酶
双糖酶
微绒毛 -葡萄糖苷酶
粘膜细胞
葡萄糖
扩散 毛细血管 微循环系统
糖苷酶抑制剂的作用机理(一)
化学名
片剂量
作用机制
选择性抑制双糖水解酶
抑制多糖酶，双糖酶
糖苷酶抑制剂单药疗效
空腹血糖下降～20-35mg/dl 糖化血红蛋白下降～0.6-1.0%
糖苷酶抑制剂的特点
作用机制独特 单独应用不引起低血糖、不增加体重 最佳的餐后血糖控制 仅1％－2％经肠道吸收入血，对肝、肾
影响小，无严重不良反应 禁忌症少，药物相互作用少
Not statistically significant in intervention analysis.
1DCCT
Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977–986. 3Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103–117. 4UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) 33: Lancet.1998;352:837– 853.
降糖机制： 激活PPAR-γ 减轻外周组织对胰岛素的抵抗 减少肝内糖原异生 促进外周组织的葡萄糖摄取
噻唑烷二酮类-胰岛素增敏剂 ─ 针对胰岛素抵抗
Rosiglitazone（罗格列酮） Pioglitazone（吡格列酮） Ciglitazone（环格列酮） Troglitazone（曲格列酮） Englitazone （恩格列酮）

口服降糖药物的作用位点
胃
碳水化合物
-糖苷酶抑制剂
肠
葡萄糖 胰岛素促泌剂 磺脲类和氯茴苯酸
I
I 脂肪组织
胰岛素 胰腺 I 肌肉
噻唑烷二酮类药物
肝脏
双胍类
Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32–S40.
口服治疗糖尿病药物分类

刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,降低空腹和餐后血糖
磺脲类作用机理
• 刺激胰岛－
细胞分泌胰岛素
SU与－细胞膜上的SUR结合 • 胰外作用
磺脲类药物的作用机制
葡萄糖 ATP敏感的 Ca2+通道开放 胰岛素 K+通道关闭
GLUT-2
葡萄糖 葡萄糖激酶 糖酵解 6-磷酸 葡萄糖 磺脲类 药物 磺脲类 药物的受体
K+
去极化 ATP
K+通道关闭 胰岛素
细胞排 颗粒作用 颗粒转位
K+
去极化
① 磺脲类药物与细胞膜磺脲类受体结合，影响钾离子通道 ② 钾离子外流受阻，细胞去极化 ③ 钙离子内流 ④ 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素
磺脲类口服降糖药特点
作用迅速，强力降糖，HbA1c降低1~2% 既可降低餐后血糖又可降低空腹血糖 多用于胰岛功能尚存的非肥胖T2DM 大多数2型糖尿病开始治疗时有效，随着疗程
大 肠
未吸收的糖
由于肠内细菌的分解 产生二氧化碳(CO2)气体 产生氧气(02) 产生有机酸→PH降低 渗透压增高→水份贮留 排气、腹部鼓胀、腹泻
时间
α-葡萄糖苷酶抑制剂
商品名 分类 倍欣 选择性双糖水解酶抑制 剂 伏格列波糖 Voglibose 0.2mg 拜唐苹、卡博平 多糖酶抑制剂 阿卡波糖 Acarbose 50mg
糖尿病的流行：亚洲危机
“What AIDS was in the last 20 years of the 20th century, diabetes and its consequences will be in the first 20 years of this century”
Paul Zimmet.Time, December 2002
口服治疗糖尿病药物分类

磺脲类
双胍类：二甲双胍 糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列奈 胰岛素增敏剂：吡格列酮、罗格列酮 非磺脲类胰岛素促分泌剂：瑞格列奈、纳格列 奈

双胍类
降糖机制： 肝糖输出降低 胰岛素敏感性增加
相关产品资料
双胍类降糖药的作用机理
•抑制肝内糖异生，减少葡萄糖输出 •增强机体对胰岛素的敏感性 • 加强外周组织对葡萄糖的摄取 • 减少肠道葡萄糖吸收 • 增加纤溶作用，抑制PAI-1产生
α-糖苷酶抑制剂—总结
应用范围广 可用于2型糖尿病的各阶段，可用于IGT的干预 联合用药应用广 可与SU、二甲双胍、胰岛素、噻唑烷二酮合用，可进一步改 善血糖代谢，尤其是餐后，加用阿卡波糖可使HbA1c下降 0.5% 继发失效率 目前尚未见继发性失效率报告
良好的合作者
中国人尤其适合使用阿卡波糖
HbA1c
双胍类药物不良反应
常见有消化道反应
恶心、呕吐、腹胀、腹泻
乳酸性酸中毒
多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能 不全的患者尤要注意
临床应用总结
无论轻中重度高血糖，可广泛大胆应用
足量应用，全程应用 2型糖尿病一线用药，除控制血糖外还可以减少 管疾病的发生（UKPDS） 心血
对肥胖和不肥胖的2型糖尿病同样有效，肥胖者效果尤 佳 对糖耐量异常的病人有效，有预防作用 由于胃肠道副作用常见，应餐中或餐后服用
正常糖吸收的模式
十 糖 二 指 肠
糖吸收延迟的模式
十 二 指 肠
空 肠
回 肠
大 肠
糖
空 肠
回 肠
大 肠
快速的消化吸收
缓慢的消化吸收
饭后血糖不升得过高 且不残留糖质而完全吸收 血 糖 饭后急骤 的血糖升高 时间 血 糖 时间
糖苷酶抑制剂的作用机理(二)
糖吸收障碍的模式
十 二 指 肠
糖
空 肠
回 肠
副作用和注意事项
服用初期有腹胀、排气多等消化道症状，坚持服用或 减量可减轻；减少、减轻发生率的关键为由小剂量开 始,缓慢加量,以逐渐诱导整个小肠α-糖苷酶,从而减少 达结肠的碳水化合物量 大剂量(每日600mg),可引起转氨酶升高,不恒定伴有症 状有肝损害、肝功能不良者慎用或不用
单独应用不引起低血糖，与胰岛素或胰岛素促分泌剂 合用时可发生低血糖，出现低血糖时需要使用葡萄糖 才能纠正 第一口饭时嚼碎服用 副作用较小，但价格较高
口服降糖药物的临床应用
糖尿病在全球迅速流行
350 300 发病率 (百万) 250 200 150 100 50 0 1985 2000 年
http://www.idf.org/home/
333
150
30
2025
一些亚太地区国家20-79岁人群中 糖尿病的患病率
Taiwan Singapore Philippines
2000年和2025年糖尿病患者 人数最多的三个国家
60 50 40 30 20 10 0 印度 中国 美国
糖 尿
病
人 数 （百万）
2000
2025
Diabetes Care 1998; 21(9): 1414-1431
糖尿病的危害
糖尿病带来的巨大问题：
发达国家第三位死因 中国城市人口第四位死因 用于糖尿病及并发症治疗的费用逐年增加
1 Fong 3
糖尿病并发症的进展与HbA1c 水平的相关性
15 13
视网膜病变 肾脏病变 神经病变 微血管病变
6 7 8 9 10 11 12
Based on DCCT Data Skyler: Endo Met Cl N Am 1996
相关危险性
11 9
7
5 3 1
HbA1c
血糖控制的益处
DCCT1 HbA1c 9% to 7％ 视网膜病变 63% 糖尿病肾病 54% 神经病变 60% 大血管并发症 21%* Kumamoto3 UKPDS4 9% to 7% 8% to 7% 69% 17–21% 70% 24–33% — — — 16%*
二甲双胍的作用特点
降低空腹作用更显著 对血脂谱具有利影响 不增加体重，有轻度降体重作用 不刺激胰岛素分泌 单用不引起低血糖 降低PAI-1 适用于IGT，T2D早期，及较后作联合治疗 肥胖患者效果显著
二甲双胍单药疗效及剂量
空腹血糖下降～50-70mg/dl 糖化血红蛋白下降～1.0-1.5%
常用剂量 0.5-2.0g/day 最大剂量 2.5g/day
Malaysia Korea (South)
Japan Indonesia Fiji PRC Hong Kong Australia
0
2
4
6
8
10
12
14
糖尿病的患病率（%）
International Diabetes Federation. Diabetes Atlas 2nd ed. 2003.

噻唑烷二酮类
脂肪细胞
↑胰岛素敏感性 =↑葡萄糖转化、↑脂肪合成 ↓脂肪分解和FFA排出 ↑脂肪细胞数目 ↓脂连素和TNF-α分泌(?)
噻唑烷 二酮类
肌肉
葡萄糖摄 取
↓血浆FFA
? β -细胞 胰岛素分泌？
肝脏 肝糖产生
副作用： 头痛、乏力、腹泻 部分患者体重增加，加重水肿 可引起贫血和红细胞减少
华东五城市降糖治疗市场分析
磺脲类 双胍类 a-糖苷酶抑制剂 胰岛素 其它口服药
46% 18.21% 21.17% 14.5% 4.2%
引自 2001年糖尿病会议
口服治疗糖尿病药物分类

磺脲类
双胍类：二甲双胍 糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列奈 胰岛素增敏剂：吡格列酮、罗格列酮 非磺脲类胰岛素促分泌剂：瑞格列奈、纳格列 奈
磺脲类
双胍类：二甲双胍 糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列奈 胰岛素增敏剂：吡格列酮、罗格列酮 非磺脲类胰岛素促分泌剂：瑞格列奈、纳格列 奈

磺脲类分类
第一代磺脲类 – 甲磺丁脲－Tolbutamide, D860 – 氯磺丙脲(Chlorpropamide) 第二代磺脲类 – 格列本脲(Glibenclamide,优降糖) – 格列齐特(Gliclazide,达美康) – 格列吡嗪(Glipizide,美吡哒、优达灵、瑞易宁) – 格列喹酮(Gliquidone,糖适平) – 格列波脲(Glibornuride,克糖利) 第三代磺脲类 – 格列美脲(亚莫利®)
延长，效果渐差，出现继发性失效，每年约有 10%的患者失效
临床应用注意事项
一般餐前30分钟服用 中重度高血糖：大胆应用及时减量 轻度高血糖：尽量避免使用，如应用从最小剂量 开始 非肥胖患者应用效果好，BMI<28；肥胖患者最好
不用
种类较多，临床应用时注意每种药物的特点
磺脲类药物的不良反应
阿卡波糖可使碳水化合物热卡/总热卡>50% 患者HbA1c进一步降低1.5-2%
8.4
6.8
p<0.05
治疗前
治疗后
6个月 Hara T, et al. Diabetes Care, 1996; 19(6): 642-646
口服治疗糖尿病药物分类

磺脲类
双胍类：二甲双胍 糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列奈 胰岛素增敏剂：吡格列酮、罗格列酮 非磺脲类胰岛素促分泌剂：瑞格列奈、纳格列 奈
糖尿病可导致多种并发症源自文库
糖尿病视网膜病变 成年人致盲 的首要原因１
卒中 危险性 增加2-4倍3
糖尿病肾病 终末期肾病的 首要原因2
心血管疾病 糖尿病患者中 每10人有8人 死于心血管事件4
外周血管病变 导致非创伤性下肢 截肢手术的主要原因5
糖尿病神经病变 导致非创伤性下肢 截肢手术的主要原因5
DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102。2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997. 5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.
磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为格列 本脲） — 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容 易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经 损害。老年人慎用。个体差异较大，临床中需 注意
磺脲类应用的禁忌症


老年人和肾功能不全者特别慎用； 肝、肾功能不全者； 孕妇； 手术期间； 1型DM。