肿瘤疫苗和肿瘤主动免疫疗法
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• 肿瘤抗原必须经过APC提呈才能激活初始T 细胞，产生免疫应答，树突状细胞(DC)作 为高效的专职性APC.在肿瘤免疫治疗中发 挥重要作用。
DC的研究历史
19世纪末在皮肤组织中发现朗格汉斯细 胞（Langerhans， LC），当时认为LC就 是巨噬细胞。 1973年由Steinman和Cohn首次提出DC这 个概念，认为LC属于DC范畴。 DC具有独特的形态特点和运动能力，分 布非常广泛。
• 能增强机体免疫力的细胞因子转移到肿瘤细 胞(IL-2 IL-4 IL-12 GM-CSF)
• IL-2可以促进CD8活化，识别肿瘤细胞 • IL-4可以促进APC呈递肿瘤抗原 • TNF可以促进HLA、肿瘤抗原、共刺激分子 的表达。 • IL-12可以刺激CD4、CD8、APC的活性。 • GM-CSF可以将APC导向肿瘤。
Tetramer analysis of antigen-specific CD8+ T cells. Although some interaction of T cells with MHC dimers can be detected, reproducible staining is best obtained with tetramers. These tetramers must be formed in solution before the addition of T cells — adding fluorescent streptavidin after the incubation of cells with monomers does not lead to cell labeling. The tetramers themselves might bind together to form higher-order oligomers.
• 自身疫苗优点：特异性强 缺点：制备复杂；免疫原性差。
• 异体细胞系疫苗：具有广谱的免疫原 性，特异性差。
二、分子疫苗
• （一）肿瘤相关抗原肽疫苗:体外合成肿瘤 相关抗原肽，将其单独或经提高免疫原性 处理后制备瘤苗，诱导机体的抗肿瘤免疫 应答。
• 可能产生两种后果 ：无反应性；对正常细 胞的免疫应答。
（五）免疫基因联合修饰肿瘤细胞疫苗
• 选择具有协同或互补作用的免疫基因联合 修饰肿瘤细胞，以期在肿瘤免疫的不同环 节发挥作用，可能会提高抗肿瘤效果 。
(六)编码特定产物的癌基因修饰的肿瘤
• 肿瘤中分离出某些癌基因产物，它们都是 较为特异的肿瘤相关抗原。若将编码特定 产物的癌基因导入肿瘤细胞，也可增强肿 瘤抗原的免疫原性。
余年,对卵巢癌抗独特型抗体进行了系列研究。 早在上世纪90年代初期,他们采用自己制备的同 位素标记抗卵巢癌单克隆抗体对卵巢癌患者进行
放射免疫显像诊断,发现同样为Ⅲ期卵巢癌,显像
组患者的3年生存期为63%,而对照组仅为25%。其
机理是鼠源性单抗进入人体诱导产生了抗独特型
抗体所致。
四、以树突状细胞为基础的肿瘤疫苗
• 重组病毒疫苗是以病毒为载体，将编码 肿瘤抗原的基因导人病毒，借以表达肿 瘤抗原的疫苗。这种疫苗既可以表达肿 瘤抗原，也可以表达病毒抗原，而病毒 抗原又具有增强肿瘤抗原免疫原性的作 用，从而对肿瘤抗原起放大作用。
三、基因修饰的肿瘤细胞疫苗
（一）MHC修饰的肿瘤细胞疫苗
（二）协同刺激分子基因修饰的肿瘤细胞疫苗
免疫 肿瘤组织
20世纪50年代
MHC 肿瘤
接种
MHC
接种 MHC
MHቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ MHC
排斥肿瘤
肿瘤生长
化学致癌剂甲基胆蒽 (Methylchoanthrene, MCA)
20世纪50年代
排斥肿瘤
肿瘤不被排斥
肿瘤抗原基因的确定
肿瘤抗原的分类
肿瘤抗原的分类有多种方法 根据肿瘤抗原的特异性分类 肿瘤特异性抗原 (tumor-specific antigen,TSA) 肿瘤相关抗原 (tumor-associated antigen,TAA) 根据肿瘤的诱发因素分类 理化因素诱发的肿瘤抗原 病毒诱发的肿瘤抗原 自发肿瘤抗原和胚胎抗原 （fetal antigen)
抗Id作为疫苗有以下优点
（1）不含有传染性物质； （2）可大量制备抗Id的McAb； （3）某些保护性抗原决定簇为碳水化合物， 不能用DNA重组技术获得，而某些抗Id可模 拟碳水化合物抗原决定簇； （4）能诱导比灭活病毒更为有效的T细胞应 答； （5）诱导抗原决定簇特异性的抗Id疫苗
例如，北京大学人民医院妇科肿瘤中心历经十
肿瘤的逃逸
• • • • 肿瘤细胞表达低水平MHC-I和II类分子 肿瘤细胞缺乏共刺激信号 肿瘤抗原提呈细胞加工处理抗原能力不足 T淋巴细胞诱导信号传递分子的丧失
机体抗肿瘤免疫的机制
机体抗肿瘤的免疫机制包括体液免疫、 细胞免疫和细胞因子三大类。 免疫细胞间、免疫细胞与细胞因子之间、 免疫细胞与抗体之间都是相互影响、相 互调节、相互依存的
(五)热休克蛋白HSP 多肽复合物瘤苗
• 其优点为： ①可活化多个CTL克隆； ③可避免有抑制免疫的核酸或细胞因子进入机体；
②HSP同种内不具多态性，可实现同种内相互免疫； ④不需应用佐剂；
⑤可诱导机体产生持久的T淋巴细胞免疫。
（六）病毒瘤苗及重组病毒瘤苗
• 有些病毒基因编码的蛋白对肿瘤细胞的生 长是必需的，可将病毒蛋白制成疫苗。如 HPV编码的E6、E7癌蛋白正在成为宫颈癌免 疫治疗的靶点。 • 默克公司的4价6、11、16和18型人乳头瘤 病毒重组疫苗，商品名为Gardasil。本品 是首个有如下作用上市的疫苗：预防16和 18型人乳头瘤病毒（HPV）引起的宫颈癌
• （二）肿瘤特异性抗原肽疫苗：体外合 成肿瘤抗原的免疫优势肽，将其单独或 经提高免疫原性处理后制成的疫苗 。 • （三）癌基因及抑癌基因产物：如抑癌 基因P53突变株产物、宫颈癌的人乳头 状瘤病毒E6、E7基因产物、何杰金病及 鼻咽癌EB病毒基因产物。
（四）热休克蛋白疫苗
肿瘤形成过程中，产生了肿瘤特异的小 分子蛋白肽，HSP在参与细胞内正常蛋白质 转运过程时也与这些异常的蛋白肽结合，因 而肿瘤组织的HSP由于结合小分子肽而具有 免疫原性 。
GM-CSF/TNFα膜表面修饰RM-1细胞疫苗 治疗前列腺癌
• GM-CSF可促进DC细胞成熟，并诱导巨噬细胞释TNFα。 • TNFα具有改变血管的通透性，也能促使DC细胞的成熟。
疫苗制备
制备RM-1 细胞悬液
30%酒精 灭活
联合锚定细胞疫苗
生物素化
GM-CSF/TNFα 共同锚定修饰
SA-GM-CSF/SA-TNFα同时锚定于RM-1细胞膜
利用抗原肽致敏DCs
缺点是: 抗原的表位必须是已知的； 其应用受MHC 限制； 抗原表位单一, 易使肿瘤细胞通过抗原 变异产生免疫逃逸。
（三）抗原基因转染致敏DCs
把编码已知或未知TAA的基因与合适的 载体相连，直接注入DC，使DC内源性地 表达肿瘤抗原分子, 通过与内源性途径 提呈MHCⅠ类分子限制性抗原 用于介导目的DNA进入DC 的方法包括非 病毒载体介导法和病毒载体介导法两类。
• 肿瘤疫苗发展分两个阶段 • 第一代疫苗：肿瘤组织或细胞提取液加佐剂 • 第二代疫苗：基因修饰肿瘤细胞，抗原提呈 细胞或重组的肿瘤抗原。
肿瘤疫苗的设计思路
• 肿瘤疫苗设计策略的总体思路:应用各种技术， 增强免疫系统对肿瘤抗原的识别能力，改善免 疫微环境 ，引发特异性抗肿瘤细胞免疫，阻 止肿瘤进展，最终消除肿瘤. • 提高肿瘤抗原的免疫原性，打破肿瘤免疫耐受。
肿瘤疫苗与主动免疫治疗的理论基础
• 肿瘤抗原存在的证据 • 肿瘤的逃逸机制 • 机体抗肿瘤的免疫机制
肿瘤抗原的发现
免疫 肿瘤组织
20世纪20年代
肿瘤特异性抗原?
肿瘤 接种 接种
排斥肿瘤
肿瘤生长
移植皮片 移植
20世纪40年代
MHC
MHC
主要组织相容性抗原!
排斥 排斥现象
不排斥
建立遗传背景基本一致的近交系小鼠
•
Yin W, He Q, Hu Z ,et al, Vaccine. 2010 Jul 12;28(31):4937-44.
DC的功能及其应用研究
DC是目前公认最强有力的抗原呈递细胞， 对体内静息型T细胞的激活最有效率。 可以激活CD4+辅助T细胞和CD8+细胞毒T 细胞。
DC疫苗的制备
致敏DC的方法
抗原肽
抗原基因转染
肿瘤细胞提取物致敏DCs 肿瘤细胞与DCs的融合 肿瘤细胞来源的RNA致敏DCs
完全细胞性抗原
（一)细胞性肿瘤抗原致敏DC
• 细胞性肿瘤抗原易于获取、制备简便，有 较大的临床应用潜力.
• 其不足之处是：①所需要的瘤细胞数量多； ②非相关抗原量大且种类多，易诱发自身 免疫病；③刺激剂量难以确定。
（二）利用抗原肽致敏DCs
目前应用较广泛的是肿瘤抗原致敏DC MHCⅠ类分子限制性的抗原多肽冲击 DC, 以诱导特异性肿瘤免疫, 已处于 临床试验阶段。 可以诱导CD8+T细胞和CD4+T细胞应答， 全面调动机体的抗肿瘤免疫。
肿瘤疫苗与肿瘤主动免疫疗法
学习内容与要求
• 复习肿瘤疫苗的免疫学基础 • 掌握肿瘤疫苗的概念及设计原理 • 了解肿瘤疫苗的分类及应用
概述
• 最早的肿瘤疫苗：1894年，Caley用细菌疫苗 免疫机体时，观察到肿瘤缩小. • 肿瘤疫苗面临的问题：肿瘤细胞的抗原性问 题；动物肿瘤模型的特殊性问题。 • 免疫学、分子生物学的发展为肿瘤疫苗的研 究提供了新的理论基础和技术方法。
• 表达于肿瘤细胞的肿瘤相关抗原刺激小鼠 产生相应的抗体(Ab1),用这种Ab1免疫另一 小鼠可诱导产生针对Ab1的抗独型抗体,其 中Ab2β（模拟肿瘤相关抗原）注入荷肿瘤 的动物或病人可诱导出称之为抗-抗-独特 型抗体的Ab3，由于这种Ab3与最初肿瘤相 关抗原所诱导的Ab1具有相同的抗原特异性， 因此又称为Ab1`
（三）核酸疫苗
• 核酸瘤苗：将编码肿瘤特异性抗原的裸DNA 分子直接注入机体或者经载体携带后注入 机体，肿瘤DNA被体内肿瘤细胞或正常细胞 识别并摄入，在细胞内表达肿瘤特异性抗 原，引发机体持久的细胞和体液免疫. 肿 瘤DNA疫苗由质粒DNA骨架、抗原DNA和真核 细胞基因调控序列组成.
（四）细胞因子基因修饰的肿瘤疫苗
（七）抗独特型疫苗
• 针对外来抗原的抗体分子（Ab1）可变区上 Id可刺激机体产生相应的抗Id抗体（Ab2）。 Ab2β具有与外来抗原相似的氨基酸排列顺 序或空间构型，它能够在体内模拟始动抗 原的作用。应用Ab2β的这一特性，可有目 的地制备Ab2β，将其作为抗原的替代物用 于基础和临床医学研究。
• 一种理想的肿瘤疫苗： • 诱导主动性免疫，特异性地消除扩散的肿瘤 细胞； • 能提供保护性的预防肿瘤复发的长期免疫记 忆功能。
肿瘤疫苗的分类
• • • • 肿瘤细胞疫苗 分子疫苗 基因修饰的肿瘤细胞疫苗 以树突状细胞为基础的肿瘤疫苗
一、肿瘤细胞疫苗
• 疫苗采用自体或同种异体肿瘤细胞或肿瘤 细胞裂解物加入佐剂。 • 应用卡介苗（BCG）、短小棒状杆菌（PV） 和左旋咪唑等具有佐剂作用的免疫调节剂， 可非特异性刺激机体免疫系统，强化抗肿 瘤免疫效应。
DC治疗肿瘤的临床应用
目前DC 的临床研究已相当广泛，在 黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、乳腺癌、 前列腺癌、淋巴瘤及各种血液性肿 瘤的研究中已经取得了令人鼓舞的 结果。
链亲和素标记的细胞因子修饰生物素化的肿 瘤细胞疫苗
• 链亲和素(SA Streptavidin，SA)是由亲和素链霉 菌产生的非糖基化同源四聚体蛋白。
肿瘤疫苗与肿瘤特异性主动免疫治疗
• 肿瘤疫苗 (tumor vaccine)即是利用肿 瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异 性细胞免疫和体液免疫反应，以调节机 体免疫功能，达到治疗肿瘤的目的
• 特异性主动免疫治疗(specific active immunotherapy ，SAIT) :将处理过的自 体肿瘤、培养的肿瘤细胞或异体肿瘤制 成的疫苗或基因工程疫苗给病人进行免 疫接种，以激发患者自身对肿瘤的特异 性免疫应答，这称为特异性主动免疫治 疗
DC的研究历史
19世纪末在皮肤组织中发现朗格汉斯细 胞（Langerhans， LC），当时认为LC就 是巨噬细胞。 1973年由Steinman和Cohn首次提出DC这 个概念，认为LC属于DC范畴。 DC具有独特的形态特点和运动能力，分 布非常广泛。
• 能增强机体免疫力的细胞因子转移到肿瘤细 胞(IL-2 IL-4 IL-12 GM-CSF)
• IL-2可以促进CD8活化，识别肿瘤细胞 • IL-4可以促进APC呈递肿瘤抗原 • TNF可以促进HLA、肿瘤抗原、共刺激分子 的表达。 • IL-12可以刺激CD4、CD8、APC的活性。 • GM-CSF可以将APC导向肿瘤。
Tetramer analysis of antigen-specific CD8+ T cells. Although some interaction of T cells with MHC dimers can be detected, reproducible staining is best obtained with tetramers. These tetramers must be formed in solution before the addition of T cells — adding fluorescent streptavidin after the incubation of cells with monomers does not lead to cell labeling. The tetramers themselves might bind together to form higher-order oligomers.
• 自身疫苗优点：特异性强 缺点：制备复杂；免疫原性差。
• 异体细胞系疫苗：具有广谱的免疫原 性，特异性差。
二、分子疫苗
• （一）肿瘤相关抗原肽疫苗:体外合成肿瘤 相关抗原肽，将其单独或经提高免疫原性 处理后制备瘤苗，诱导机体的抗肿瘤免疫 应答。
• 可能产生两种后果 ：无反应性；对正常细 胞的免疫应答。
（五）免疫基因联合修饰肿瘤细胞疫苗
• 选择具有协同或互补作用的免疫基因联合 修饰肿瘤细胞，以期在肿瘤免疫的不同环 节发挥作用，可能会提高抗肿瘤效果 。
(六)编码特定产物的癌基因修饰的肿瘤
• 肿瘤中分离出某些癌基因产物，它们都是 较为特异的肿瘤相关抗原。若将编码特定 产物的癌基因导入肿瘤细胞，也可增强肿 瘤抗原的免疫原性。
余年,对卵巢癌抗独特型抗体进行了系列研究。 早在上世纪90年代初期,他们采用自己制备的同 位素标记抗卵巢癌单克隆抗体对卵巢癌患者进行
放射免疫显像诊断,发现同样为Ⅲ期卵巢癌,显像
组患者的3年生存期为63%,而对照组仅为25%。其
机理是鼠源性单抗进入人体诱导产生了抗独特型
抗体所致。
四、以树突状细胞为基础的肿瘤疫苗
• 重组病毒疫苗是以病毒为载体，将编码 肿瘤抗原的基因导人病毒，借以表达肿 瘤抗原的疫苗。这种疫苗既可以表达肿 瘤抗原，也可以表达病毒抗原，而病毒 抗原又具有增强肿瘤抗原免疫原性的作 用，从而对肿瘤抗原起放大作用。
三、基因修饰的肿瘤细胞疫苗
（一）MHC修饰的肿瘤细胞疫苗
（二）协同刺激分子基因修饰的肿瘤细胞疫苗
免疫 肿瘤组织
20世纪50年代
MHC 肿瘤
接种
MHC
接种 MHC
MHቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ MHC
排斥肿瘤
肿瘤生长
化学致癌剂甲基胆蒽 (Methylchoanthrene, MCA)
20世纪50年代
排斥肿瘤
肿瘤不被排斥
肿瘤抗原基因的确定
肿瘤抗原的分类
肿瘤抗原的分类有多种方法 根据肿瘤抗原的特异性分类 肿瘤特异性抗原 (tumor-specific antigen,TSA) 肿瘤相关抗原 (tumor-associated antigen,TAA) 根据肿瘤的诱发因素分类 理化因素诱发的肿瘤抗原 病毒诱发的肿瘤抗原 自发肿瘤抗原和胚胎抗原 （fetal antigen)
抗Id作为疫苗有以下优点
（1）不含有传染性物质； （2）可大量制备抗Id的McAb； （3）某些保护性抗原决定簇为碳水化合物， 不能用DNA重组技术获得，而某些抗Id可模 拟碳水化合物抗原决定簇； （4）能诱导比灭活病毒更为有效的T细胞应 答； （5）诱导抗原决定簇特异性的抗Id疫苗
例如，北京大学人民医院妇科肿瘤中心历经十
肿瘤的逃逸
• • • • 肿瘤细胞表达低水平MHC-I和II类分子 肿瘤细胞缺乏共刺激信号 肿瘤抗原提呈细胞加工处理抗原能力不足 T淋巴细胞诱导信号传递分子的丧失
机体抗肿瘤免疫的机制
机体抗肿瘤的免疫机制包括体液免疫、 细胞免疫和细胞因子三大类。 免疫细胞间、免疫细胞与细胞因子之间、 免疫细胞与抗体之间都是相互影响、相 互调节、相互依存的
(五)热休克蛋白HSP 多肽复合物瘤苗
• 其优点为： ①可活化多个CTL克隆； ③可避免有抑制免疫的核酸或细胞因子进入机体；
②HSP同种内不具多态性，可实现同种内相互免疫； ④不需应用佐剂；
⑤可诱导机体产生持久的T淋巴细胞免疫。
（六）病毒瘤苗及重组病毒瘤苗
• 有些病毒基因编码的蛋白对肿瘤细胞的生 长是必需的，可将病毒蛋白制成疫苗。如 HPV编码的E6、E7癌蛋白正在成为宫颈癌免 疫治疗的靶点。 • 默克公司的4价6、11、16和18型人乳头瘤 病毒重组疫苗，商品名为Gardasil。本品 是首个有如下作用上市的疫苗：预防16和 18型人乳头瘤病毒（HPV）引起的宫颈癌
• （二）肿瘤特异性抗原肽疫苗：体外合 成肿瘤抗原的免疫优势肽，将其单独或 经提高免疫原性处理后制成的疫苗 。 • （三）癌基因及抑癌基因产物：如抑癌 基因P53突变株产物、宫颈癌的人乳头 状瘤病毒E6、E7基因产物、何杰金病及 鼻咽癌EB病毒基因产物。
（四）热休克蛋白疫苗
肿瘤形成过程中，产生了肿瘤特异的小 分子蛋白肽，HSP在参与细胞内正常蛋白质 转运过程时也与这些异常的蛋白肽结合，因 而肿瘤组织的HSP由于结合小分子肽而具有 免疫原性 。
GM-CSF/TNFα膜表面修饰RM-1细胞疫苗 治疗前列腺癌
• GM-CSF可促进DC细胞成熟，并诱导巨噬细胞释TNFα。 • TNFα具有改变血管的通透性，也能促使DC细胞的成熟。
疫苗制备
制备RM-1 细胞悬液
30%酒精 灭活
联合锚定细胞疫苗
生物素化
GM-CSF/TNFα 共同锚定修饰
SA-GM-CSF/SA-TNFα同时锚定于RM-1细胞膜
利用抗原肽致敏DCs
缺点是: 抗原的表位必须是已知的； 其应用受MHC 限制； 抗原表位单一, 易使肿瘤细胞通过抗原 变异产生免疫逃逸。
（三）抗原基因转染致敏DCs
把编码已知或未知TAA的基因与合适的 载体相连，直接注入DC，使DC内源性地 表达肿瘤抗原分子, 通过与内源性途径 提呈MHCⅠ类分子限制性抗原 用于介导目的DNA进入DC 的方法包括非 病毒载体介导法和病毒载体介导法两类。
• 肿瘤疫苗发展分两个阶段 • 第一代疫苗：肿瘤组织或细胞提取液加佐剂 • 第二代疫苗：基因修饰肿瘤细胞，抗原提呈 细胞或重组的肿瘤抗原。
肿瘤疫苗的设计思路
• 肿瘤疫苗设计策略的总体思路:应用各种技术， 增强免疫系统对肿瘤抗原的识别能力，改善免 疫微环境 ，引发特异性抗肿瘤细胞免疫，阻 止肿瘤进展，最终消除肿瘤. • 提高肿瘤抗原的免疫原性，打破肿瘤免疫耐受。
肿瘤疫苗与主动免疫治疗的理论基础
• 肿瘤抗原存在的证据 • 肿瘤的逃逸机制 • 机体抗肿瘤的免疫机制
肿瘤抗原的发现
免疫 肿瘤组织
20世纪20年代
肿瘤特异性抗原?
肿瘤 接种 接种
排斥肿瘤
肿瘤生长
移植皮片 移植
20世纪40年代
MHC
MHC
主要组织相容性抗原!
排斥 排斥现象
不排斥
建立遗传背景基本一致的近交系小鼠
•
Yin W, He Q, Hu Z ,et al, Vaccine. 2010 Jul 12;28(31):4937-44.
DC的功能及其应用研究
DC是目前公认最强有力的抗原呈递细胞， 对体内静息型T细胞的激活最有效率。 可以激活CD4+辅助T细胞和CD8+细胞毒T 细胞。
DC疫苗的制备
致敏DC的方法
抗原肽
抗原基因转染
肿瘤细胞提取物致敏DCs 肿瘤细胞与DCs的融合 肿瘤细胞来源的RNA致敏DCs
完全细胞性抗原
（一)细胞性肿瘤抗原致敏DC
• 细胞性肿瘤抗原易于获取、制备简便，有 较大的临床应用潜力.
• 其不足之处是：①所需要的瘤细胞数量多； ②非相关抗原量大且种类多，易诱发自身 免疫病；③刺激剂量难以确定。
（二）利用抗原肽致敏DCs
目前应用较广泛的是肿瘤抗原致敏DC MHCⅠ类分子限制性的抗原多肽冲击 DC, 以诱导特异性肿瘤免疫, 已处于 临床试验阶段。 可以诱导CD8+T细胞和CD4+T细胞应答， 全面调动机体的抗肿瘤免疫。
肿瘤疫苗与肿瘤主动免疫疗法
学习内容与要求
• 复习肿瘤疫苗的免疫学基础 • 掌握肿瘤疫苗的概念及设计原理 • 了解肿瘤疫苗的分类及应用
概述
• 最早的肿瘤疫苗：1894年，Caley用细菌疫苗 免疫机体时，观察到肿瘤缩小. • 肿瘤疫苗面临的问题：肿瘤细胞的抗原性问 题；动物肿瘤模型的特殊性问题。 • 免疫学、分子生物学的发展为肿瘤疫苗的研 究提供了新的理论基础和技术方法。
• 表达于肿瘤细胞的肿瘤相关抗原刺激小鼠 产生相应的抗体(Ab1),用这种Ab1免疫另一 小鼠可诱导产生针对Ab1的抗独型抗体,其 中Ab2β（模拟肿瘤相关抗原）注入荷肿瘤 的动物或病人可诱导出称之为抗-抗-独特 型抗体的Ab3，由于这种Ab3与最初肿瘤相 关抗原所诱导的Ab1具有相同的抗原特异性， 因此又称为Ab1`
（三）核酸疫苗
• 核酸瘤苗：将编码肿瘤特异性抗原的裸DNA 分子直接注入机体或者经载体携带后注入 机体，肿瘤DNA被体内肿瘤细胞或正常细胞 识别并摄入，在细胞内表达肿瘤特异性抗 原，引发机体持久的细胞和体液免疫. 肿 瘤DNA疫苗由质粒DNA骨架、抗原DNA和真核 细胞基因调控序列组成.
（四）细胞因子基因修饰的肿瘤疫苗
（七）抗独特型疫苗
• 针对外来抗原的抗体分子（Ab1）可变区上 Id可刺激机体产生相应的抗Id抗体（Ab2）。 Ab2β具有与外来抗原相似的氨基酸排列顺 序或空间构型，它能够在体内模拟始动抗 原的作用。应用Ab2β的这一特性，可有目 的地制备Ab2β，将其作为抗原的替代物用 于基础和临床医学研究。
• 一种理想的肿瘤疫苗： • 诱导主动性免疫，特异性地消除扩散的肿瘤 细胞； • 能提供保护性的预防肿瘤复发的长期免疫记 忆功能。
肿瘤疫苗的分类
• • • • 肿瘤细胞疫苗 分子疫苗 基因修饰的肿瘤细胞疫苗 以树突状细胞为基础的肿瘤疫苗
一、肿瘤细胞疫苗
• 疫苗采用自体或同种异体肿瘤细胞或肿瘤 细胞裂解物加入佐剂。 • 应用卡介苗（BCG）、短小棒状杆菌（PV） 和左旋咪唑等具有佐剂作用的免疫调节剂， 可非特异性刺激机体免疫系统，强化抗肿 瘤免疫效应。
DC治疗肿瘤的临床应用
目前DC 的临床研究已相当广泛，在 黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、乳腺癌、 前列腺癌、淋巴瘤及各种血液性肿 瘤的研究中已经取得了令人鼓舞的 结果。
链亲和素标记的细胞因子修饰生物素化的肿 瘤细胞疫苗
• 链亲和素(SA Streptavidin，SA)是由亲和素链霉 菌产生的非糖基化同源四聚体蛋白。
肿瘤疫苗与肿瘤特异性主动免疫治疗
• 肿瘤疫苗 (tumor vaccine)即是利用肿 瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异 性细胞免疫和体液免疫反应，以调节机 体免疫功能，达到治疗肿瘤的目的
• 特异性主动免疫治疗(specific active immunotherapy ，SAIT) :将处理过的自 体肿瘤、培养的肿瘤细胞或异体肿瘤制 成的疫苗或基因工程疫苗给病人进行免 疫接种，以激发患者自身对肿瘤的特异 性免疫应答，这称为特异性主动免疫治 疗