胰岛素的临床应用(0001)

时间
胰岛素的强化治疗方案
持续皮下胰岛素输注（胰岛素泵）
适用范围：“餐时+基础胰岛素”方案控制不佳的T1DM， 尤其是血糖波动大，反复发生酮症酸中毒，频繁的严重 低血糖和/或低血糖昏迷及“黎明现象”明显的患者 剂型：短效胰岛素或速效人胰岛素类似物 剂量：一般剂量为0.4～0.5 IU/kg/d 按全天总量的40%～60%设定基础量，剩余胰岛素可按 1/3，1/3，1/3或者1/5，2/5，2/5分配至三餐前注射
胰岛素是给智者准备的，无论你是医生还是 患者。
Elliott Proctor Joslin
每个人都知道，延长糖尿病患者的生命是需 要智慧的，但如何能成功的使用胰岛素，我 们需要动更多的脑筋。
胰岛素的结构
胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽 分子量为5734道尔顿 A链：21氨基酸；B链：30氨基酸 酸性，等电点为5.3 不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同
由于胰岛素分泌绝对不足，1型糖尿病患者需终 生胰岛素替代治疗以维持生命。 推荐所有1型患者采用强化胰岛素治疗方案。
胰岛素的强化治疗方案
餐时+基础胰岛素
一般三餐前用短效胰岛素或胰岛素类似物，睡前用中效 或长效胰岛素或其类似物。 3-4次餐前给药占日总剂量50-70%，睡前占日总剂量的 30-50%。按照三餐1/3，1/3，1/3或者1/5，2/5，2/5分 配。
中国1型糖尿病诊治指南（2012版）
胰岛素泵： 模拟生理性胰岛素分泌模式
胰岛素的单位
基础率：预设的持续 输注的短(速)效胰岛 素满足代谢需要
增加基础率， 防止黎明现象
6 5 4 3 2 1
12am
4am
8am
大剂量:提供进 食碳水化合物所 需的胰岛素
运动时使用减 量的基础率
速效胰岛素类似物
基因合成人胰岛素
1990s
1921年
1980s
时间
胰岛素的发展
从无定形胰岛素发展到单组分胰岛素，纯度不断提高，免 疫原性不断下降
从动物胰脏提取发展到生物合成人胰岛素 由单纯短效制剂发展到短、中、长效及双时相制剂系列 生物合成人胰岛素类似物成功 给药方法的改进，如胰岛素笔及胰岛素泵
更好的模拟细胞的生理功能
正常β细胞胰岛素分泌的双相模式：
NGT →IGT→DM演变过程 1. 第一时相分泌减少→消失
NGT→IGT减少27℅。IGT→DM再减少 57℅
2. 第二时相分泌量↑
峰值后移 →无峰值→基础分泌渐减少
胰岛素释放试验
• Ins基础分泌值：5-16/5-20mu/L • 口服葡萄糖后30-60min上升至高峰水（为空腹值的5－10倍
胰岛素的代谢与分解
结合
胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这 种结合使血浆胰岛素的作用时间延长
半衰期：4-5分钟 清除
主要在肝脏和肾脏清除 流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解 肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为 6:3:1
胰岛素的生理作用
胰岛素是一种促进合成代谢的激素 促进
–葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖 –氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++进入细胞 –肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成
抑制
–糖原分解 –糖异生 –脂肪或蛋白质分解 –酮体产生
飞速发展着的胰岛素技术
动物胰岛素
1代胰岛素
人胰岛素
胰岛素类似物
2代胰岛素 3代胰岛素
基础胰岛素类似物
猪 /牛物胰岛素
预混胰岛素类似物
科学与艺术的结合
胰岛素的临床应用
丽水市糖尿病防治办公室 丽水市人民医院内分泌科
陈日秋
内容
一、胰岛素的概况 二、胰岛素治疗的临床应用 三、胰岛素治疗的注意事项 四、糖尿病的几个临床问题
一、胰岛素的概况
给予胰岛素安全性更多的关注
根据2007年美国药剂师学会年会报告：
引起不良事件排名前10位药物
第一 时相
第二 时相
葡萄糖= 7.9mmol
20 40 60 80 时间(分钟)
Insulin secretion curve
Plasma Insulin (U/ml)
200
160
First Phase
120
80
Second
Phase
40
0
-30 0 30 60 90 120 150 180 210 Time (Minutes)
，多为50-100mu/L），3小时后应接近空腹水平。 判定胰岛素细胞的分泌功能： • 1型糖尿病：基础值：0-5mu/L，葡萄糖刺激后无明显增加， 呈低平曲线。 • 2型糖尿病：早期：空腹胰岛素水平正常或高于正常，高峰延迟
中期：介于早晚期之间 晚期：空腹胰岛素及高峰值下降，接近1型糖尿病。
正常人的胰岛素（及C肽）的释放曲线
American Pharmacists Association (APhA) 2007 Annual Meeting
胰岛素是给智者准备的……
Insulin is a remedy primarily for the wise and not for the foolish, be they patients or doctors. Everyone knows it requires brains to live long with diabetes, but to use insulin successfully requires more brains.
当新诊断的2型糖尿病HbA1c>9%或FPG>11.1mmol/L时， 需启动短期胰岛素强化治疗方案
特殊情况时的胰岛素治疗时机
以下情况选择胰岛素治疗 新诊断2型糖尿病伴明显高血糖时 围手术期（择期、急诊手术） 感染 妊娠
1型糖尿病的胰岛素治疗
胰岛素的起始治疗方案
中国1型糖尿病诊治指南
2012年版
预混胰岛素(50R) 预混胰岛素类似物（预混赖脯胰岛素 30）
起效时间 15-60 min 10-15 min 10-15 min
2.5-3 h 3-4 h 2-3 h 3-4 h 0.5 h 0.5 h 10-20 min
峰值时间 2-4 h 1-2 h 1-1.5 h 5-7 h 9-10 h 无峰
3-14 h 2-12 h 2-3 h 1-4 h
作用持续时间 5-8 h 4-6 h 4-5 h
13-16 h 长达20 h 长达30 h 长达24 h 14-24 h 10-24 h 14-24 h
中国2型糖尿病防治指南(2010年版)
丽水市人民医院内分泌科常用胰岛素
各种胰岛素的作用持续时间
1800
时间
2200
0200
0600
糖尿病胰岛素治疗目标
β细胞功能
达到持久控制血糖目标 逆转β细胞功能损害 保护残存β细胞功能 模拟β细胞生理分泌模式
胰岛素分类
➢ 动物胰岛素：100kg胰腺获得1g胰岛素，40头牛或 50头猪可获1任1年使用的胰岛素。
➢ 人胰岛素：采用基因工程，氨基酸的组成与人胰 岛素完全相同。
1.胰岛素（8%） 2.抗凝药（6.2%） 3.阿莫西林（4.3%） 4.阿司匹林（2.5%） 5.甲氧苄氨-磺胺甲唑（2.2%） 6.氢可酮/对乙酰氨基酚（2.2%） 7.布洛芬（2.1%） 8.对乙酰氨基酚（1.8%） 9.头孢氨苄（1.6%） 10.青霉素（1.3%）
用药错误的前10位药物
1.胰岛素（4%） 2.吗啡 （2.3%） 3.氯化钾（2.2%） 4.沙丁胺醇（1.8%） 5.肝素（1.7%） 6.万古霉素（1.6%） 7.头孢唑啉（1.6%） 8.对乙酰氨基酚（1.6%） 9.华法林（1.4%） 10.呋塞米（1.4%）
胰岛素治疗的适应症
1型糖尿病
2型糖尿病
口服药失效 急性并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染、外伤、手术等) 严重疾病 (如结核病) 肝肾功能异常
妊娠期糖尿病(妊娠糖尿病以及糖尿病合并妊娠 ）
各种继发性糖尿病(胰腺部分切除等）
胰岛素治疗的禁忌症
对本品有过敏反应者，低血糖者禁用 中效及长效胰岛素作用缓慢，不能用于抢救 糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷患者
高胰岛素血症可能是引起胰岛素抵抗和糖尿病 的原因，而非结果。
值得深思——— 何时启用？剂量？剂型？如何平衡利弊？
CDS制定我国的糖尿病诊治指南
从2003年、2007年到 2010年，陆续编写和修订 了三版《中国2型糖尿病 防治指南》，并在2013年 11月发布新版指南
2012年发布第一版《中 国1型糖尿病诊治指南》
血糖依靠两部分胰岛素分泌调控
基础胰岛素分泌 小剂量1U/h，24U/d持续稳定，维持基础非进
食状态血糖。 正常（3.9～6.1 mmol/L）
餐时胰岛素分泌 高血糖刺激：可达5U/h,8U/餐，24U/d，维持
餐后血糖正常。 1hPG＜8.9mmol/L，2hPG接近空腹血糖 低血糖状态（ ＜ 1.67mmol/L or 30mg/dl）：分泌基本停止
胰岛素治疗的不良反应
1.过敏反应：注射部位瘙痒、红肿，少数有荨麻疹、血管 神经性水肿，偶可引起过敏性休克。 2.低血糖反应: 3.胰岛素性水肿：与胰岛素促进肾小管回吸收钠有关，有 的为暂时性。 4.屈光失调：血糖迅速下降，影响晶状体及玻璃体内渗透 压，患者出现视力模糊，仅为暂时现象。 5.局部反应：注射部位出现红肿、硬结、皮下脂肪萎缩
0
½
1
2
3
小时
胰岛素 血糖
8-20
空腹的5-10倍 逐渐恢复到空腹水平 miu/ml
3.9－6.1
＜11.1
3.9－7.7
mmol/L
胰岛素分泌 (pmol/min)
2型糖尿病胰岛素分泌模式异常
800 正常 2型糖尿病
600
400
200
0 0600
1000
1400
Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777
正常细胞的二相分泌
第一时相：快速分泌相
300
细胞接受葡萄糖刺激0.5- 血
1.0分钟后,出现快速分泌峰。
浆 胰
200
反映细胞储存颗粒中胰 岛素的分泌。
岛 素 100
pmmol/L
第二时相：延迟分泌相
00
快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰, 其峰值位于刺激后30分钟左右。反映新合 成的胰岛素及胰岛素原等的分泌。
中国1型糖尿病诊治指南（2012版）
餐时+基础胰岛素
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基础胰岛素控制夜间和空腹血糖
进餐时予以餐时胰岛素模拟β细胞的餐时胰岛素分泌
75
餐时 餐时 胰岛素 胰岛素
餐时 基础胰岛素 胰岛素
50
早餐
午餐
晚餐
生理性的胰岛素分泌 餐时胰岛素 基础胰岛素
25
胰岛素水平 µU/ml
4:00
8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00
）
Insulin effect
B
L
D
HS
胰岛素分泌和代谢
基础分泌：24 单位/天， 餐后分泌：24－26 单位/天 低血糖时 (血糖＜30mg/dl ):停止分泌 内源胰岛素先进入肝脏,50%--60%在肝脏代谢; 门脉血胰岛素是外周动脉的2--3倍,静脉的3--4倍 半衰期:内源胰岛素5分钟,
静脉注射外源胰岛素20分钟
速效胰岛素
短效胰岛素 中效胰岛素 长效胰岛素
长效胰岛素类似物
相对胰岛素作用
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
时间（小时）
Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.
二、胰岛素治疗的临床应用
胰岛素的使用是把双刃剑
血 糖
患 者
2011 年Banting 奖获得者Corkey 教授认为:
➢ 胰岛素类似物：模拟正常胰岛素分泌，结构与人 胰岛素相同。
常用胰岛素制剂和作用特点
胰岛素制剂 短效胰岛素（RI） 速效胰岛素类似物（门冬胰岛素） 速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素） 中效胰岛素（NPH） 长效胰岛素（PZI） 长效胰岛素类似物（甘精胰岛素）
长效胰岛素类似物（地特胰岛素） 预混胰岛素（HI 30R，HI 70/30）
局部皮下脂肪萎缩
胰岛素使用原则
饮食治疗及运动疗法为基础 从小剂量开始 剂量、方案个体化 监测血糖，防治低血糖反应
胰岛素治疗的合理时机
中国1型糖尿病 2012 诊治指南
年版
1型糖尿病患者发病时，且需持续终生
2型糖尿病患者在生活方式和较大剂量多种口服降糖药 联合治疗后HbA1C 仍大于7.0%时
新发病并与1型糖尿病鉴别困难的消瘦糖尿病患者
在糖尿病病程中（包括新诊断的2型糖尿病患者），出 现无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗
2013年版《中国2型糖尿病防治指南》
指南对药物治疗路径 作了修改，体现为取 消了二线和三线治疗 的备选路径 提出了新诊断2型糖尿 病患者短期（2周至3 个月）强化胰岛素治 疗路径
2013年版《中国2型糖尿病防治指南》