注射剂质量控制与研究
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• 考察评价指标除应包括外观、色泽、澄明度、pH、含 量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒外， 还应包括稳定性评价
★ 稳定性和配伍性
• 稳定性评价主要通过影响因素试验进行 • 若给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需
要用其他溶剂稀释、配液（如静脉滴注用粉针 和小水针）的，还需要进行配伍稳定性研究 • 制剂的稳定性是否符合要求，最终需通过加速 和长期留样稳定性考察来确定
• 生物学特性（如在生理环境下的稳定性、药代动力学 性质、毒副作用及治疗窗等），为处方设计提供依据
★ 原料药质量控制
• 应符合注射用原料药的一般要求，重点 关注 ：
• 制备技术、来源的一致性 • 杂质种类、限度及其安全性 • 含量和杂质测定方法的合理性 • 分装原料的无菌及细菌内毒素限度
★ 辅料选用基本原则
– 专家进行了调查，结果认为主要原因在于消毒柜的排气阀已被 碎玻璃和纸团所堵塞，结果导致在灭菌时消毒柜内的空气无法 顺利排出，局部空间达不到预定灭菌温度。加上温度计损坏， 而且抽样和检测方面也存在失误。
如何提高注射用药安全性？
• 处方设计是基础：科学合理，全面深入 • 制造过程是关键：依法管理，规范生产 • 合理用药是保障：严格控制，规范使用
★ 注射剂质量事件回顾
• 20世纪70年代，美国的一些制药厂生产的静脉注射剂受 到污染，导至败血症的出现。
– 有统计数字表明, 美国1976年前10 年内因质量问题从市场撤回输 液产品的事件超过600 起, 410 个人受到伤害, 54 人死亡。
• 1972年，英国德旺波特医院制备的静脉注射剂制备的静 脉注射液在经消毒后有部分药液未达到无菌以致造成病 人使用后6人因败血症死亡。
☆ 辅料选择案例
• 理想辅料应该是惰性的，应尽量避免选择有药理 作用的辅料
举例：氨酪酸注射液
处方：氨酪酸50g，甘氨酸15g，加注射用水至250ml（ 2.5ml/支）
• 氨基酸平衡及其代谢问题，用量过大（主药的近1/3）， 辅料级别（注射、口服、饲料、化工等），干扰含量测 定，是否必需加入值得商榷？
（2）有注射使用依据，尚无符合注射用标准产品生产或 进口的辅料。关注精制工艺及其选择依据、内控注射 用标准的制定依据及其执行标准及检验报告
（3）必要时应关注其相关安全性试验资料
★ 处方设计基本要求
• 在药物和辅料有关研究的基础上，根据具体剂型的特点 及临床应用的需要，结合相关文献及具体工作实践，先 设计几种基本合理的基础处方
注射剂质量控制与研究
☆ 注射剂基本分类
• 基本分类：注射液、注射用无菌粉末和浓溶液 • 其它分类：
• 按剂型：溶液、乳状液、混悬液、粉针 • 按容量：小针、中针（20~50ml）、输液 • 按药物来源：化学药、中药、生物技术药 • 按给药途径： im、iv、皮下、皮内、 脊髓腔注射等
• ……
注射剂的安全性
☆ Tween80
• 增溶剂：可有效消除注射液药液的混蚀或乳光，使药液 澄明（中药注射剂常用）
• 常用量0.5%-1%，主要应用于im注射，iv慎用。 • 静脉注射iv：
– 1、急性超敏反应( Acute Hypersensitivity Reaction)
– 可能水解释出油酸→组胺释放→急性超敏反应（犬发生率5%～40%）
→低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、呼吸困难、心动过速、发 烧、寒战 – 预服抗组胺药、甾体激素类药可缓解。
• 结合制备工艺研究，以制剂的外观、色泽、澄明度、pH 、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等 为评价指标，对不同处方进行系统考察
• 通过考察确定初步处方，明确影响制剂质量的关键因素
★ 处方筛选和优化
• 在处方设计的基础上，针对确定的影响制剂质量的关 键因素，采用各种实验设计（如比较法，正交设计、 均匀设计等），做进一步优化，对关键辅料的种类和 用量进行最佳选择。
★ 处方设计依据
• 原辅料质量及来源控制 • 辅料种类和用量选择依据 • 处方筛选和优化 • 稳定性和配伍性研究等
★ 原料药特性研究
• 处方设计前应详细调研分析原料药的理化特性参数（ 如外观色泽、pH、pKa、熔点、水分、溶解度、油/ 水分配系数等）
• 固态和/或溶液状态下对光、热、湿、氧等外界因素的 稳定性及其杂质变化（热压、高温灭菌）
★ 辅料质量控制
• 已批准上市注射用辅料，应关注：
（1）辅料来源、质量控制的详细资料 （2）生产企业执行的质量标准、检验报告等 （3）购买发票、供货协议 （4）辅料批准文号，或进口辅料注册证 （5）不得随意变更（需补充申请）
★ 辅料质量控制
• 未批准供注射用的辅料：
（1）在国外上市注射剂中已使用的进口辅料（原生产企 业）。关注国外药用依据、执行标准及检验报告
（1）必需是前提（如稳定剂、增溶剂等） （2）应采用符合注射规格的辅料 （3）所用辅料的种类及用量应尽可能少 （4）尽可能采用注射剂常用辅料（吐温80等） ☆ 非注射用辅料应严格控制
★ 辅料选用依据
• 调研分析拟用辅料理化性质与合理用量范围 • 调研分析药物与拟用辅料之间、不同辅料之间
的相容性，了解已经明确存在的辅料与辅料间 、辅料与药物间的相互作用 • 避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料 • 超出常规用量且无文献支持（需安全性评价）
注射剂的质量控制
1
处方设计
2
生产过程
3
临床应用
一、处方设计中需关注的问题
★ 立项依据
• 注射给药的必要性和合理性：药物理化和生物学性质，临床 需求（急救、休克等），用药依从性（不易口服给药等）
• 剂型选择的合理性：水针、粉针、输液（无菌、热ຫໍສະໝຸດ Baidu保证， 杂质控制，生产可行，使用方便等）
• 基本原则：口服药物可满足临床需求，一般不宜用注射制剂 ；肌肉注射能满足临床需要，尽量不选择静脉给药
• 注射剂为直接注射进入体内的剂型，其安全性至关 重要（0.01%与100%；抢救困难、人命关天等）
• 原料辅料风险？原辅料规格，增溶、抑菌、稳定剂 等辅料用量（注射级缺乏，齐二药事件）
• 生产质量风险？生产过程GMP、SOP，无菌、热原 的有效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件）
• 临床使用风险？临床给药中的滥用、不当配伍、超 大剂量、使用方法等（im→iv； iv→鞘内）
★ 稳定性和配伍性
• 稳定性评价主要通过影响因素试验进行 • 若给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需
要用其他溶剂稀释、配液（如静脉滴注用粉针 和小水针）的，还需要进行配伍稳定性研究 • 制剂的稳定性是否符合要求，最终需通过加速 和长期留样稳定性考察来确定
• 生物学特性（如在生理环境下的稳定性、药代动力学 性质、毒副作用及治疗窗等），为处方设计提供依据
★ 原料药质量控制
• 应符合注射用原料药的一般要求，重点 关注 ：
• 制备技术、来源的一致性 • 杂质种类、限度及其安全性 • 含量和杂质测定方法的合理性 • 分装原料的无菌及细菌内毒素限度
★ 辅料选用基本原则
– 专家进行了调查，结果认为主要原因在于消毒柜的排气阀已被 碎玻璃和纸团所堵塞，结果导致在灭菌时消毒柜内的空气无法 顺利排出，局部空间达不到预定灭菌温度。加上温度计损坏， 而且抽样和检测方面也存在失误。
如何提高注射用药安全性？
• 处方设计是基础：科学合理，全面深入 • 制造过程是关键：依法管理，规范生产 • 合理用药是保障：严格控制，规范使用
★ 注射剂质量事件回顾
• 20世纪70年代，美国的一些制药厂生产的静脉注射剂受 到污染，导至败血症的出现。
– 有统计数字表明, 美国1976年前10 年内因质量问题从市场撤回输 液产品的事件超过600 起, 410 个人受到伤害, 54 人死亡。
• 1972年，英国德旺波特医院制备的静脉注射剂制备的静 脉注射液在经消毒后有部分药液未达到无菌以致造成病 人使用后6人因败血症死亡。
☆ 辅料选择案例
• 理想辅料应该是惰性的，应尽量避免选择有药理 作用的辅料
举例：氨酪酸注射液
处方：氨酪酸50g，甘氨酸15g，加注射用水至250ml（ 2.5ml/支）
• 氨基酸平衡及其代谢问题，用量过大（主药的近1/3）， 辅料级别（注射、口服、饲料、化工等），干扰含量测 定，是否必需加入值得商榷？
（2）有注射使用依据，尚无符合注射用标准产品生产或 进口的辅料。关注精制工艺及其选择依据、内控注射 用标准的制定依据及其执行标准及检验报告
（3）必要时应关注其相关安全性试验资料
★ 处方设计基本要求
• 在药物和辅料有关研究的基础上，根据具体剂型的特点 及临床应用的需要，结合相关文献及具体工作实践，先 设计几种基本合理的基础处方
注射剂质量控制与研究
☆ 注射剂基本分类
• 基本分类：注射液、注射用无菌粉末和浓溶液 • 其它分类：
• 按剂型：溶液、乳状液、混悬液、粉针 • 按容量：小针、中针（20~50ml）、输液 • 按药物来源：化学药、中药、生物技术药 • 按给药途径： im、iv、皮下、皮内、 脊髓腔注射等
• ……
注射剂的安全性
☆ Tween80
• 增溶剂：可有效消除注射液药液的混蚀或乳光，使药液 澄明（中药注射剂常用）
• 常用量0.5%-1%，主要应用于im注射，iv慎用。 • 静脉注射iv：
– 1、急性超敏反应( Acute Hypersensitivity Reaction)
– 可能水解释出油酸→组胺释放→急性超敏反应（犬发生率5%～40%）
→低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、呼吸困难、心动过速、发 烧、寒战 – 预服抗组胺药、甾体激素类药可缓解。
• 结合制备工艺研究，以制剂的外观、色泽、澄明度、pH 、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等 为评价指标，对不同处方进行系统考察
• 通过考察确定初步处方，明确影响制剂质量的关键因素
★ 处方筛选和优化
• 在处方设计的基础上，针对确定的影响制剂质量的关 键因素，采用各种实验设计（如比较法，正交设计、 均匀设计等），做进一步优化，对关键辅料的种类和 用量进行最佳选择。
★ 处方设计依据
• 原辅料质量及来源控制 • 辅料种类和用量选择依据 • 处方筛选和优化 • 稳定性和配伍性研究等
★ 原料药特性研究
• 处方设计前应详细调研分析原料药的理化特性参数（ 如外观色泽、pH、pKa、熔点、水分、溶解度、油/ 水分配系数等）
• 固态和/或溶液状态下对光、热、湿、氧等外界因素的 稳定性及其杂质变化（热压、高温灭菌）
★ 辅料质量控制
• 已批准上市注射用辅料，应关注：
（1）辅料来源、质量控制的详细资料 （2）生产企业执行的质量标准、检验报告等 （3）购买发票、供货协议 （4）辅料批准文号，或进口辅料注册证 （5）不得随意变更（需补充申请）
★ 辅料质量控制
• 未批准供注射用的辅料：
（1）在国外上市注射剂中已使用的进口辅料（原生产企 业）。关注国外药用依据、执行标准及检验报告
（1）必需是前提（如稳定剂、增溶剂等） （2）应采用符合注射规格的辅料 （3）所用辅料的种类及用量应尽可能少 （4）尽可能采用注射剂常用辅料（吐温80等） ☆ 非注射用辅料应严格控制
★ 辅料选用依据
• 调研分析拟用辅料理化性质与合理用量范围 • 调研分析药物与拟用辅料之间、不同辅料之间
的相容性，了解已经明确存在的辅料与辅料间 、辅料与药物间的相互作用 • 避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料 • 超出常规用量且无文献支持（需安全性评价）
注射剂的质量控制
1
处方设计
2
生产过程
3
临床应用
一、处方设计中需关注的问题
★ 立项依据
• 注射给药的必要性和合理性：药物理化和生物学性质，临床 需求（急救、休克等），用药依从性（不易口服给药等）
• 剂型选择的合理性：水针、粉针、输液（无菌、热ຫໍສະໝຸດ Baidu保证， 杂质控制，生产可行，使用方便等）
• 基本原则：口服药物可满足临床需求，一般不宜用注射制剂 ；肌肉注射能满足临床需要，尽量不选择静脉给药
• 注射剂为直接注射进入体内的剂型，其安全性至关 重要（0.01%与100%；抢救困难、人命关天等）
• 原料辅料风险？原辅料规格，增溶、抑菌、稳定剂 等辅料用量（注射级缺乏，齐二药事件）
• 生产质量风险？生产过程GMP、SOP，无菌、热原 的有效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件）
• 临床使用风险？临床给药中的滥用、不当配伍、超 大剂量、使用方法等（im→iv； iv→鞘内）