2017 利尿剂抵抗的处理策略

利尿剂抵抗的处理：加用泼尼松
Can J Cardiol 2007;23(11):865-868.
利尿剂抵抗的处理
如果利尿效果不好时，可以考虑：
寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（Ⅱa） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂（Ⅱa） 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水
脑利钠肽药理作用四：天然抗心脏重塑
正常小鼠
Nppb
BNP基因缺失小鼠
Nppb
正常小鼠
A受体基因缺失小鼠
Npr+/+
Npr1-/-
Nppb
Nppb
Npr+/+ Npr1-/-
Npr1-/Npr1-/-
敲掉小鼠染色体上的BNP基因，与正常小 鼠比较，观察心脏的纤维化增生情况。
2016
年
ESC
心力 衰竭 指南
Euro Heart J 2016,
37(27):21 29–2200
2014中国慢性心力衰竭指南： HF-REF的药物治疗——利尿剂
适应证
有液体潴留证据或曾有过液体潴留的所有心衰患 者均应给予利尿剂（I类，C级）
应用方法 从小剂量开始，体重每日减轻0.5 1.0kg为宜， 病情控制后以最小有效剂量长期维持 每日体重的变化是最可靠的监测指标
如果利尿效果不好时，可以考虑：
寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（Ⅱa） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂（Ⅱa） 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水
联合静脉点滴小剂量多巴胺（Ⅱb） 加用泼尼松（1mg/kg/天） 使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素） 血液滤过（Ⅱb）
速尿 速尿+脑利钠肽
资料来源：Cataliotti et al. Circulation. 2004;109:1680-1685
脑利钠肽药理作用二：迅速纠正血流动力学紊乱
与基线比较的变化 (%)
60
40200来自–20–40–60
HR
随机双盲对照试验研究
对照组 (n = 4) 脑利钠肽 (n = 12)
脑利钠肽能增强利尿药 的利尿排钠作用,
而不降低肾小球滤过率
BNP利尿排钠作用部位
BNP提高肾小球滤过率 ①扩张入球小动脉，收缩出球小动脉
肾小球毛细血管压增高，GRF↑ ②扩张肾系膜细胞，增加肾小球
有效滤过面积 抑制神经激素的水钠潴留 ①醛固酮 ②加压素
抑制集合管 Na +重吸收
抑制近曲小管 Na+重吸收
4
HF-REF的药物治疗——利尿剂
首选袢利尿剂如呋塞米、托拉塞米
适用于有明显液体潴留或伴有肾功能受损
噻嗪类
适用于有轻度液体潴留、伴有高血压
袢利尿剂及噻嗪类常见不良反应：水电解质紊乱 保钾利尿剂
5
利 尿 剂
利尿剂的可能副作用
利尿剂抵抗的临床意义
J Cardiovasc Med 2010，11:563–570
BL组：速尿(1mg/kg/h) ，IV 90min Low组：速尿(1mg/kg/h) ＋脑利钠肽
(2pmol/kg/min)，IV 45min时 High组：速尿(1mg/kg/h) ＋ 脑利钠 肽
(10pmol/kg/min)，IV 45min时 Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽
给药后(90min)
联合应用小剂量多巴胺的利尿效果
利尿剂抵抗的处理
如果利尿效果不好时，可以考虑：
寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（Ⅱa） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂（Ⅱa） 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水
联合静脉点滴小剂量多巴胺（Ⅱb） 加用泼尼松（1mg/kg/天） 使用重组人脑利钠肽rhBNP（新活素） 血液滤过（Ⅱb）
资料来源：Burger, MD. Congestive Heart Failure 2005;11(1):30-38
BNP抑制速尿对RAAS的激活
血浆肾素活性
血浆醛固酮浓度
血浆cGMP浓度
尿cGMP浓度
BL组：速尿(1mg/kg/h) ，ivd 90min Low组：速尿(1mg/kg/h) ＋脑利钠肽(2pmol/kg/min)，ivd 45min时 High组：速尿(1mg/kg/h) ＋脑利钠肽(10pmol/kg/min)，ivd 45min时 Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽给药后(90min)
50
25
0
对照 脑利钠肽
肌酐清除率 (mL/min)
0 对照 脑利钠肽
125
100 D
P>0.05
75
50
25
0 对照 脑利钠肽
尿量 (mL/hr)
Marcus LS et al. Circulation. 1996;94:3184-3189.
BNP增加速尿的利尿效果
肾小球滤过率 尿量
尿钠排泄
速尿 速尿+脑利钠肽
利尿剂抵抗的处理
如果利尿效果不好时，可以考虑：
寻找合并症，特别是肾功能不全
合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（Ⅱa）
使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂（Ⅱa） 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水
联合静脉点滴小剂量多巴胺（Ⅱb） 加用泼尼松（1mg/kg/天） 使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素） 血液滤过（Ⅱb）
利尿剂抵抗的处理策略
中山市人民医院心血管内科 CCU 黄炫生
心力衰竭中的心肾关系
House AA, Ronco C. Acute Cardiorenal Syndrome. In:Gilbert SJ, Weiner DE, Gipson DS, Perazella MA, Tonelli M eds. National Kidney Foundation's primer on kidney diseases. 2014. Philadelphia. ELSEVIER Sauders. 262-267
利尿剂抵抗的处理
提高晶体渗透压：高张盐水
治疗组给予每日2次的1.4%-4.6%的高张盐水150ml+呋塞米 250mg静脉点滴，对照组仅给予相同剂量的呋塞米 。达到 NYHA心功能II级后，改为口服呋塞米50-125mg, bid。
高张盐水的浓度在血钠浓度＜125mEq/L、126-135mEq/L、 ＞135mEq/L患者分别为4.6%、3.5%及1.4-2.4%，但总容量 不变。
利尿剂抵抗的处理
如果利尿效果不好时，可以考虑：
寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（Ⅱa） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂（Ⅱa） 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水
联合静脉点滴小剂量多巴胺（Ⅱb） 加用泼尼松（1mg/kg/天） 使用重组人脑利钠肽rhBNP(新活素) 血液滤过（Ⅱb）
联合应用不同种类的利尿剂
Am J Med，2006，119 (12A)：S26–S36
联合应用不同种类的利尿剂
Am J Med，2006，119 (12A)：S26–S36
利尿剂抵抗的处理
如果利尿效果不好时，可以考虑：
寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（Ⅱa）
使用其它袢利尿剂或新型利尿剂
持续静脉使用袢利尿剂（Ⅱa） 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水
联合静脉点滴小剂量多巴胺（Ⅱb） 加用泼尼松（1mg/kg/天） 使用重组人脑利钠肽rhBNP（新活素） 血液滤过（Ⅱb）
使用其他袢利尿剂
托拉塞米
➢ 高效：利尿效果是呋塞米的2~4倍； ➢ 长效：半衰期比速尿长，半衰期为3. 5小时, 每
呋塞米：静脉注射与连续静脉滴注
静脉应用利尿剂的剂量及调整
利尿剂抵抗的处理
如果利尿效果不好时，可以考虑：
寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（Ⅱa） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂（Ⅱa）
提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水 联合静脉点滴小剂量多巴胺（Ⅱb） 加用泼尼松（1mg/kg/天） 使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素） 血液滤过（Ⅱb）
该方案的起始剂量为20%甘露醇250ml+呋 塞 米 100mg 持 续 静 脉 点 滴 以 使 尿 量 达 到 30ml/小时以上，必要时可剂量加倍。
初步研究结果表明，这一方案利尿效果确切， 不易导致肾功能损害及低钠血症。
Turagam MK, et al. Int J Cardiol, 2011,151(2):232-4
利尿剂抵抗的原因
患者依从性差
未按要求服药 钠摄入过多
药物吸收差
充血性心力衰竭 特发性水肿
近曲小管分泌差
肾衰及肾移植患者 充血性心力衰竭 老年人 使用NSAIDs
血流动力学因素
低血压及休克 低氧血症 降压药（ACEI）
利尿剂量效曲线偏移
充血性心力衰竭 肾病综合征 肝硬化 对利尿剂慢性耐受 应用NSAIDs
联合静脉点滴小剂量多巴胺（Ⅱb） 加用泼尼松（1mg/kg/天） 使用重组人脑利钠肽rhBNP（新活素） 血液滤过（Ⅱb）
脑利钠肽药理作用一
尿钠 (mEq/hr)
利钠排尿，对K+及SCr无影响
4A
3
P<0.05
4C
3
P>0.05
尿钾 (mEq/hr)
2
2
1
1
0 对照 脑利钠肽
100
B
75
P<0.01
脑利钠肽药理作用三：抑制神经内分泌系统过度激活
1200 1000
800
P<0.05
P<0.05
P<0.05
P<0.001
给药前 给药后
600
400
200
0
肾素
醛固酮
去甲肾上腺素
内皮素1
ng/dL
新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌
资料来源：Andrew J, Burger, et al. Congestive Heart Failure . 2005; 11(1): 30-38
结果表明，高张盐水组尿量明显增加、血钠水平升高、住院 时间缩短，且无明显血肌酐水平升高及肌酐清除率降低；远 期死亡率在高张盐水组也明显降低（12.9% vs 23.8%，P＜ 0.0001）。
Paterna S, et al. Am J Med Sci 2011;342(1):27–37.
利尿剂抵抗的处理
利尿剂抵抗的处理
如果利尿效果不好时，可以考虑：
寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（Ⅱa） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂
持续静脉使用袢利尿剂（Ⅱa）
提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水
联合静脉点滴小剂量多巴胺（Ⅱb） 加用泼尼松（1mg/kg/天） 使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素） 血液滤过（Ⅱb）
利尿剂抵抗的定义
➢ 利尿剂抵抗又称利尿剂耐受，是指在减轻 水肿的治疗目标尚未达到之前，常规剂量 的利尿剂不能达到理想的利尿效果。
➢ 理想的利尿目标：0.5-1.0ml/kg/hr ➢ 常规利尿剂剂量：呋塞米<80mg/天
利尿剂抵抗的发生机制
襻利尿剂剂效 曲线呈S形， 由三部分组成 利尿阈值、有 效利尿、最大 利尿效应。
† †
*
†
†
RAP
PCWP
SVR
CI
SVI
* 与基线比较 P < 0.01 † 与基线比较 P < 0.05
16例患者随机分组，连续静脉滴注4小时
RAP=右房压力； PCWP=肺毛细血管楔压； SVR=体循环阻力； SVI=心搏指数； CI=心脏指数 HR=心率
资料来源：Abraham WT et al. J Cardiac Fail. 1998;4:37–44.
利尿剂抵抗的处理
提高胶体渗透压：白蛋白
J Crit Care 2014, 29 (2) :253–259
利尿剂抵抗的处理
提高胶体渗透压：白蛋白
J Crit Care 2014, 29 (2) :253–259
利尿剂抵抗的处理
提高胶体渗透压：甘露醇
Turagam等介绍了一种在顽固性心力衰竭存 在利尿剂抵抗时的简单方案，即联合应用呋塞 米及甘露醇静脉点滴。
天可只用药1 次； ➢ 口服生物利用度(80~90%)高于速尿（50%)。口
服和非肠道给药疗效几乎相同； ➢ 极少出现“利尿剂抵抗”现象； ➢ 主要经肝脏代谢，肾功能不全者安全性较速尿
高。肾功能不全时血和尿中半衰期不变，而呋 塞米则延长。
使用新型利尿剂
使用新型利尿剂：托伐普坦
➢ 托伐普坦： ➢ 推荐用于充血性心力衰竭、常规利尿 剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾 功能损害倾向患者。 ➢ 对心衰伴低钠血症的患者能降低心血 管疾病所致病死率（Ⅱb类，B级）。 ➢ 建议起始剂量7.5～15mg/d。