8人类生化遗传病

血红蛋白M 血红蛋白 病
遗传方式: HBA→HBM 遗传方式:AD
产生原因: 产生原因:珠蛋白链上的一些位置与血红素中铁原子 结合的氨基酸发生突变(α58His→Tyr), 结合的氨基酸发生突变(α58His→Tyr), 使血红素固定在高铁状态,影响携氧能力, 使血红素固定在高铁状态,影响携氧能力,使组织细 胞供氧不足,患者的血呈深棕色,自幼有发绀症状. 胞供氧不足,患者的血呈深棕色,自幼有发绀症状.
血红蛋白病
能发生异常. 能发生异常. 珠蛋白生成障碍性贫血: 珠蛋白生成障碍性贫血: 珠蛋白基因缺失或缺陷 (地中海贫血) 地中海贫血) 而致珠蛋白肽链合成速 率降低,导致α 率降低,导致α链与非 α链合成不平衡 .
1 异常血红蛋白病(abnomal hemoglobin) 异常血红蛋白病 血红蛋白病(abnomal
αA :1条16号染色体有2个α基因(正常) :1条16号染色体有 号染色体有2 基因(正常)
α地贫的临床分类及发病机制
类型 基因型 缺失 α珠蛋白数量 珠蛋白数量
Hb Barts胎儿水肿综合征 胎儿水肿综合征 血红蛋白H病 血红蛋白 病(HBH) 标准型α地贫 轻型 标准型 地贫(轻型 地贫 轻型)
胚胎期 胎儿期
Gγ Aγ
成人期
5′ 11P15.5
ε
ψβ
δ
β
3′
5′
IVS1
30 31 104
IVS2
3′
105 146
正常二倍体细胞有2 正常二倍体细胞有2个β基因
β基因的表达效率是α基因的2倍 基因的表达效率是α基因的2
在个体发育过程中基因表达顺序与其在染色体上的排列顺序一致. 在个体发育过程中基因表达顺序与其在染色体上的排列顺序一致.
镰形细胞贫血(sickle 镰形细胞贫血(sickle cell anemia)
G→GT 谷氨酸→ β6 GAG→GTG,谷氨酸→缬氨酸
HBA→ HBS
HbA
G T G C A T C T G A C T C C T G A G G A G
HbS
G T G C A T C T G A C T C C T G T G G A G
α–珠蛋白生成障碍性贫血 (α地中海贫血) (α地中海贫血 地中海贫血) α链生成减少或完全不能合成者 β–珠蛋白生成障碍性贫血 (β地中海贫血) (β地中海贫血 地中海贫血) β链生成减少或完全不能合成者
生化遗传病
链完全不能合成(――) α0地贫 :α链完全不能合成 )
α地中海贫血
1条16号染色体上缺失2个α基因 16号染色体上缺失2 号染色体上缺失 α+地贫 :α链有部分能合成 (α-) 1条16号染色体上缺失1个α基因 16号染色体上缺失1 号染色体上缺失
α 0/ α 0 α + /α 0 αA/α0 α + /α +
--/--
0 25% 50%
α-/-αα/-α-/ααα/α-
静止型α地贫 静止型 地贫
αA/α+
75%
生化遗传病
HbBart's胎儿水肿综合征:(――/――) (α0 / α0 ) 胎儿水肿综合征: 胎儿水肿综合征 / 珠蛋白基因均缺失, 患者为α 地贫基因纯合子, 个 珠蛋白基因均缺失 患者为 0地贫基因纯合子,4个α珠蛋白基因均缺失, 不能合成α链 导致胎儿的γ链聚合成四聚体 链聚合成四聚体Hb 不能合成 链,导致胎儿的 链聚合成四聚体 Bart,(γ4).由于此种血红蛋白对氧亲和力高,造 , .由于此种血红蛋白对氧亲和力高, 成组织缺氧,导致胎儿水肿死亡.胎儿常于30～ 成组织缺氧,导致胎儿水肿死亡.胎儿常于 ～40 周时流产, 周时流产,死胎或娩出后半小时 内死亡,可伴发其它畸形. 内死亡,可伴发其它畸形.
这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管,加上HbS的凝胶化 这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管,加上HbS的凝胶化 HbS 使血液的黏滞度增大,阻塞毛细血管, 使血液的黏滞度增大,阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血 缺氧,产生脾肿大,肌肉骨骼痛,胸腹疼痛等痛性危象. 缺氧,产生脾肿大,肌肉骨骼痛,胸腹疼痛等痛性危象. 僵硬的镰状红细胞变形能力低,通过狭窄的毛细血管时, 僵硬的镰状红细胞变形能力低,通过狭窄的毛细血管时,不 易变形通过,挤压时易破裂,导致溶血性贫血. 易变形通过,挤压时易破裂,导致溶血性贫血.
1949年Pauling提出分子病的概念 年 提出分子病的概念
血红蛋白病 血浆蛋白病 分子病
(根据异常蛋白的功能和分布分为) 根据异常蛋白的功能和分布分为)
胶原蛋白病 受体蛋白病 膜转运蛋白病
一 血红蛋白病 血红蛋白病( hemoglobinopathy) 是由于 血红蛋白病 ( hemoglobinopathy ) 血红蛋白分子结构或合成量异常而引起的疾病. 血红蛋白分子结构或合成量异常而引起的疾病.
γ ζ
在人体不同 ,上 Hb 后出 ,
肽 链 ( % )
80 60 40 20
β
ε
0 2 4 6 8 出生
δ
2 4 6 8
月
出生月
(二),人类珠蛋白基因的结构与表达
α珠蛋白基因簇 :控制类α链合成 珠蛋白基因簇 控制类α 珠蛋白基因 控制类β β珠蛋白基因簇 :控制类β链合成
α基因簇:位于16号染色体短臂,上有 个α基因,1 基因簇:位于16号染色体短臂,上有2个 基因, 16号染色体短臂 基因,以及2个假基因ψξ, 个假基因ψξ 个ξ基因,以及 个假基因ψξ,ψα1;基因排列顺序 为:5′-ζ-ψζ-ψα1 -α2-α1-3′,总长度为30kb. 5′ψζ3′,总长度为30kb. 30kb 每个α基因有3个外显子和2个内含子. 每个α基因有3个外显子和2个内含子. 正常二倍体细胞有4个α基因 正常二倍体细胞有4
(一),人类正常血红蛋白分子的结构与发育变化 : ε,Gγ,Aγ,δ,β 条类β 2条类β链 ε, 血红蛋白 146个aa组成 组成. 链 ,146个aa组成. HB 血红素 珠蛋白 141个aa组成 2条类α链 : ζ ,α链,141个aa组成 条类α
不同珠蛋白肽链组成不同类型血红蛋白 血红蛋白 Hb Gower1 Hb Gower2 Hb Portland Hb F Hb A Hb A2 组成血红蛋白的肽链 ζ2 ε2 α2 ε2 ζ2 G γ2 ,ζ2 A γ2 α2 G γ2 ,α2 A γ2 α2 β2 α2 δ2 发育阶段 胚胎 胚胎 胚胎 胎儿 成人 成人
第八章 人类生化遗传病
DNA → mRNA → 蛋白质或酶
分子病 酶蛋白病(先天性代谢缺陷 酶蛋白病 先天性代谢缺陷) 先天性代谢缺陷
第一节 分子病 分子病( diseases) 分子病 ( molecular diseases ) 由于基因突变 使蛋白质的分子结构或合成的量异常, 使蛋白质的分子结构或合成的量异常 , 直接引起机 体功能障碍的一类疾病. 体功能障碍的一类疾病.
镰状细胞贫血症( 镰状细胞贫血症(HBS) ) 血红蛋白M病 血红蛋白 病(HBM) ) 异常血红蛋白病 异常血红蛋白病 不稳定血红蛋白病 氧亲和力异常血红蛋白病
镰状细胞贫血症 镰刀型贫血症的发生率为8/100000 镰刀型贫血症的发生率为8/100000 遗传方式: 遗传方式:AR HBS两种形式①纯合子状态即镰状细胞贫血; 两种形式① 两种形式 纯合子状态即镰状细胞贫血; ②杂合子状态 镰刀型细胞贫血症主要发生在黑色人种中, 镰刀型细胞贫血症主要发生在黑色人种中,主要见于 非洲黑人 杂合子状态者占非洲黑人的20%美国黑人群的8% 20%美国黑人群的 杂合子状态者占非洲黑人的20%美国黑人群的8%
2 珠蛋白生成障碍性贫血(地中海贫血 Thalassemia) 珠蛋白生成障碍性贫血( Thalassemia) 遗传方式:AD不完全显性 遗传方式:AD不完全显性 珠蛋白基因突变导致某种珠蛋白肽链合成 减少或完全不能合成, 链与β 减少或完全不能合成,α链与β链比例失衡所引 起的溶血性贫血. 起的溶血性贫血.
生化遗传病
镰状细胞贫血
HbA O2 HbS
镰状细胞贫血
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机制: 机制
G→GT 谷氨酸→缬氨酸, β6 GAG→GTG 谷氨酸→缬氨酸, HBA→ HBS, 血红蛋白的溶解度下降 在氧张力低的毛细血管区, 在氧张力低的毛细血管区,HbS形成管状 形成管状 凝胶结构(如棒状结构 如棒状结构) 凝胶结构 如棒状结构 红细胞扭曲 成镰刀状(即镰变 即镰变) 成镰刀状 即镰变
胚胎早期: HbGower1 胚胎早期: HbGower1 ξ2ε2 8周以后:HbFα2γ2占优势 周以后:
HbGower2 HbGower2 α2ε2 HbPortland ξ2γ2
36周后: 急速上升, 36周后:β急速上升,γ速度下降 周后 出生3个月后: 出生3个月后:HbA 占优势
α
100
Hb Bristol不稳定血红蛋白病 Bristol不稳定血红蛋白病
发病机理: 发病机理:Hb Bristol β67Val→Asp易在细 胞中发生变性沉淀而形成Heinz小体 小体 胞中发生变性沉淀而形成 临床症状:先天性溶血性贫血,黄疸, 临床症状: 先天性溶血性贫血 ,黄疸, 肝脾肿大 遗传方式: 遗传方式:AD
(2),移码突变: α138位丝氨酸密码子TCC缺失一个C (2),移码突变:如α138位丝氨酸密码子TCC缺失一个C使 密码子TCC缺失一个 其后的阅读框改变, 142位终止密码 其后的阅读框改变,使142位终止密码 子变成可读密码子造成 链增加了5 造成α 子变成可读密码子造成α链增加了5个氨 基酸,可形成Hb Wayne病 基酸,可形成Hb Wayne病. (3),整码突变(三联密码子插入或缺失) 密码子插入或缺失 (3),整码突变(三联密码子插入或缺失): 链基因的第116位后面插入3 116位后面插入 在α链基因的第116位后面插入3个密码 117-119),可形成Hb Grady病 ),可形成 子(117-119),可形成Hb Grady病. (4),融合突变:由两种不同基因局部片段拼接而成的DNA (4),融合突变:由两种不同基因局部片段拼接而成的DNA 片段称融合基因. 片段称融合基因. Lepore病的 链由δ基因和β 如Hb Lepore病的β链由δ基因和β基因 融合而成. 融合而成.
16p13.33→P13.11
胚胎期 胎儿期和成人
5′
ζ
ψζ ψα1 α2
α1
3′
5′
IVS1
31 32 99
IVS2
100 141
3′
位于11号染色体短臂, 11号染色体短臂 β基因簇 :位于11号染色体短臂,每条染色体上有 总长度为70kb 70kb, ε,Gγ,Aγ,ψβ1,δ,β,总长度为70kb,每个基 因排列顺序为: ψβ因排列顺序为:5′-ε-Gγ-Aγ-ψβ-δ-β-3′,总长度 , 基因有3个外显子和2个内含子. 为70kb, β基因有3个外显子和2个内含子. 70kb,
发育阶段 胚胎 胚胎 胚胎 胎儿 成人 成人
血红蛋白 Hb Gower1 Hb Gower2 Hb Portland Hb F Hb A Hb A2
血红蛋白合成场所 卵黄囊 卵黄囊 卵黄囊 肝脾 骨髓 骨髓
(三),血红蛋白病的种类(hemoglobinopathy) 血红蛋白病的种类(
异常血红蛋白病: 由于珠蛋白基因异常而导致 合成的珠蛋白肽链结构与功
链由δ 组成, 端与 相同, 端与δ 如HbLepore:类β链由δ+β组成,N端与δ相同, : C端与β相同.故称δβ链 端与β δβ链 端与 相同.故称δβ
Gγ Aγ
δ δ δ δ
Aγ Aγ
β β β β δ δ β β
Gγ Gγ
Aγ Aγ
Gγ
Aγ
Gγ Gγ
Gγ
Aγ
δ
βδ
Gγ Aγ
δβ
Hb Lepore
生化遗传病
异常血红蛋白病的分子机制: 异常血红蛋白病的分子机制: (1), (1),置换突变 错义突变: 错义突变:β6 GAG→GTG,谷氨酸→缬氨酸, G→GT 谷氨酸→缬氨酸, 如镰状细胞贫血症. 如镰状细胞贫血症. 终止密码突变: TAA为终止密码 为终止密码, 终止密码突变:如α第142 TAA为终止密码,TAA→ AA为编码谷酰胺 突变形成172 为编码谷酰胺, 172个 CAA为编码谷酰胺,突变形成172个 氨基酸的α →172) 氨基酸的α链(141 →172) 如Hb Constant Spring 病. TAA 无义突变: 145酪氨酸密码子TAT 酪氨酸密码子TA 无义突变: β第145酪氨酸密码子TAT → TAA终止密 码子,肽链合成提前终止.( .(146 →144) 码子,肽链合成提前终止.(146 →144) Mckees如Hb Mckees-Rock