自身免疫性胃炎研究进展(2020完整版)

自身免疫性胃炎研究进展（2020完整版）

摘要

自身免疫性胃炎是一种由自身免疫功能异常所致的胃炎，临床较少见，主要表现为胃底胃体黏膜萎缩以及血清存在壁细胞抗体和内因子抗体。虽然已经发现数年，但其病理生理机制、自然史、相关癌前病变等仍未研究清楚，部分患者甚至被误诊为难治性幽门螺杆菌感染。本综述对自身免疫性胃炎的流行病学、发病机制、诊断及治疗进展进行了阐述。

自身免疫性胃炎（autoimmune gastritis, AIG），也称为A型胃炎，是一种由于自身免疫功能异常所致的胃炎。主要表现为以胃体黏膜萎缩为主的胃炎，常伴有血和（或）胃液壁细胞抗体和（或）内因子抗体阳性，严重者因维生素B12缺乏而有恶性贫血表现。以前常将其与恶性贫血一概而论，AIG可以被认为是恶性贫血的前期状态，约25%~40%的AIG患者发生恶性贫血[1]。在西方国家，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, Hp）感染率逐渐下降，但同时伴随着AIG发病率逐渐升高。AIG在我国尚缺乏系统化研究。现对AIG的流行病学、发病机制、诊断及治疗进展进行综述。

一、流行病学

因AIG在发病初期常无症状，且其诊断很多情况下无法通过内镜检查和活检确定，主要依靠血清标志物，因此AIG的确切发病率尚不清楚。早期报道AIG好发于北欧老年女性。美国研究资料显示，恶性贫血在60岁以上

老年人中患病率约为2%，在老年女性可达4%~5%，且在非白人女性中发病率更高，发病更早[2]。德国一项研究纳入9 949例50~74岁的健康体检人群，其中1 889例（19.5%）壁细胞抗体血清学阳性[3]。亚洲AIG 发病率低于欧美。国内在20世纪20—30年代逐渐出现了恶性贫血病例报道，自1962年Irvine和Markson发现恶性贫血患者血清中存在壁细胞抗体后，国内报道的数量有所增加[4,5]，但尚缺乏大规模的流行病学调查研究。北京大学第三医院一项历时8年的研究显示，门诊胃镜检查中AIG的年检出率为0.9%，年龄（60.6±12.3）岁，以女性为主[6]。

二、病因和发病机制

AIG的发病机制及临床过程仍不十分清楚，目前认为是CD4+T细胞针对胃壁细胞分泌小管膜上的H+/K+ATP酶产生自身免疫反应，导致壁细胞破坏，泌酸黏膜受损，胃酸分泌减少或缺乏，胃黏膜萎缩。具体机制可能为Fas配体诱导的凋亡[7]。遗传易感性研究显示，AIG与特异性家族组织相容性单倍型，如HLA-DRB103、HLA-DRB104、HLA-B8和HLA-DR3相关[8]。另有研究显示，37%的AIG患者胃黏膜组织IgG4+浆细胞显著增多，提示IgG4+浆细胞可能与AIG的发生相关[9]。

Hp感染是B型胃炎的常见致病因素，但其在A型胃炎发展进程中的作用尚不明确。越来越多的证据表明Hp可能是自身免疫反应的感染性触发因素，急性Hp感染引起大量上皮细胞受损，从而引起H+/K+ATP酶暴露于抗原递呈细胞，在易感个体引起自身免疫反应。另外，Hp蛋白肽含有

与壁细胞质子泵相似的序列，通过分子模拟使CD4+T细胞交叉识别H+/K+ATP酶和各种Hp蛋白抗原，对它们同时产生免疫反应[10]。研究显示，抗H+/K+ATP酶抗体存在于20%~30%的Hp感染者[11]；约2/3的萎缩性胃体炎患者存在现症或既往Hp感染，此外，Hp阳性者比Hp 阴性者年龄小[12]，均表明Hp感染与AIG发病相关。但亦有研究报道，AIG患者Hp感染率更低[13]。另外，在小鼠动物模型中Hp感染可以抑制AIG的发展[14]。这种结论的矛盾和不确定性很可能与各项研究在Hp 感染的检测及认定上的差异有关。多项研究显示组织学及酶免疫分析（enzyme immunoassay, EIA）Hp阴性的萎缩性胃体炎患者，免疫印迹阳性[15,16]。Hp感染通常从胃窦开始，随着进展到胃体萎缩和胃酸分泌减少而消失，随年龄增长Hp感染率下降的趋势在研究中得到证实，AIG 患者Hp感染率从年轻时（<20岁）的88%下降到老年时（>60岁）的13%[17]。因此，使用何种方法确定既往或现症Hp感染对AIG与Hp关系的研究具有重要意义。另外，目前仍不清楚Hp是激活Th1细胞的始发因素，抑或只是伴随因素，尚需进一步研究。

三、组织病理学

（一）大体和病理表现

1．大体表现：

早期胃黏膜无明显变化，随着萎缩进展，黏膜变薄，皱襞变平，可以看到小的结节（假息肉，增生性息肉，腺瘤性息肉，神经内分泌肿瘤）。

2．病理表现：

主要特征是局限于胃体的萎缩性胃炎，伴不同程度的肠上皮化生、假幽门腺化生、胰腺腺泡化生、肠嗜铬样（enterochromaffin-like，ECL）细胞增生。在泌酸腺完全消失前，出现以下组织学表现支持AIG的诊断：固有层弥漫性淋巴浆细胞深部浸润，灶状腺体浸润和破坏，嗜酸性粒细胞浸润，上皮化生，壁细胞假性肥大，黏膜肌增厚，ECL细胞线性或更高程度的增生[18,19]。在无Hp感染史的患者，胃窦小凹增生（反应性炎症）可能与胃泌素分泌过多相关；当合并Hp感染时，胃窦会出现Hp感染相关胃炎的表现，包括萎缩和化生，胃体会出现活动性炎症。此外，胃窦萎缩（全胃萎缩）的情况也见于自身免疫病或结缔组织病[20]。

（二）并发病变

1．胃神经内分泌肿瘤（gastric neuroendocrine neoplasms,g-NENs）：g-NENs较少见，但欧美各国统计结果显示其发病率呈上升趋势，美国SEER数据库显示1973到2012年g-NENs的发病率增加了15倍，年发病率约为0.45/10万[21]。g-NENs分为4型，其中1型是由AIG引起，占70%~80%，约4%的AIG/恶性贫血患者存在由ECL细胞增生或异型增生形成的肿瘤[22]。机体产生针对壁细胞的抗体，导致壁细胞数量减少，胃酸分泌减少，从而导致高胃泌素血症，进而刺激神经内分泌细胞增生，根据增生细胞的数量和病灶的大小分为线性增生（41%）、微小结节样增生（25%）、腺瘤样增生、异型增生、微小神经内分泌肿瘤等。AIG患者的g-NENs通常较小（<1 cm），中位直径为5 mm，常表现为胃底、胃