自身免疫性胃炎研究进展(2020完整版)

自身免疫性胃炎研究进展（2020完整版）
摘要
自身免疫性胃炎是一种由自身免疫功能异常所致的胃炎，临床较少见，主要表现为胃底胃体黏膜萎缩以及血清存在壁细胞抗体和内因子抗体。

虽然已经发现数年，但其病理生理机制、自然史、相关癌前病变等仍未研究清楚，部分患者甚至被误诊为难治性幽门螺杆菌感染。

本综述对自身免疫性胃炎的流行病学、发病机制、诊断及治疗进展进行了阐述。

自身免疫性胃炎（autoimmune gastritis, AIG），也称为A型胃炎，是一种由于自身免疫功能异常所致的胃炎。

主要表现为以胃体黏膜萎缩为主的胃炎，常伴有血和（或）胃液壁细胞抗体和（或）内因子抗体阳性，严重者因维生素B12缺乏而有恶性贫血表现。

以前常将其与恶性贫血一概而论，AIG可以被认为是恶性贫血的前期状态，约25%~40%的AIG患者发生恶性贫血[1]。

在西方国家，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, Hp）感染率逐渐下降，但同时伴随着AIG发病率逐渐升高。

AIG在我国尚缺乏系统化研究。

现对AIG的流行病学、发病机制、诊断及治疗进展进行综述。

一、流行病学
因AIG在发病初期常无症状，且其诊断很多情况下无法通过内镜检查和活检确定，主要依靠血清标志物，因此AIG的确切发病率尚不清楚。

早期报道AIG好发于北欧老年女性。

美国研究资料显示，恶性贫血在60岁以上
老年人中患病率约为2%，在老年女性可达4%~5%，且在非白人女性中发病率更高，发病更早[2]。

德国一项研究纳入9 949例50~74岁的健康体检人群，其中1 889例（19.5%）壁细胞抗体血清学阳性[3]。

亚洲AIG 发病率低于欧美。

国内在20世纪20—30年代逐渐出现了恶性贫血病例报道，自1962年Irvine和Markson发现恶性贫血患者血清中存在壁细胞抗体后，国内报道的数量有所增加[4,5]，但尚缺乏大规模的流行病学调查研究。

北京大学第三医院一项历时8年的研究显示，门诊胃镜检查中AIG的年检出率为0.9%，年龄（60.6±12.3）岁，以女性为主[6]。

二、病因和发病机制
AIG的发病机制及临床过程仍不十分清楚，目前认为是CD4+T细胞针对胃壁细胞分泌小管膜上的H+/K+ATP酶产生自身免疫反应，导致壁细胞破坏，泌酸黏膜受损，胃酸分泌减少或缺乏，胃黏膜萎缩。

具体机制可能为Fas配体诱导的凋亡[7]。

遗传易感性研究显示，AIG与特异性家族组织相容性单倍型，如HLA-DRB103、HLA-DRB104、HLA-B8和HLA-DR3相关[8]。

另有研究显示，37%的AIG患者胃黏膜组织IgG4+浆细胞显著增多，提示IgG4+浆细胞可能与AIG的发生相关[9]。

Hp感染是B型胃炎的常见致病因素，但其在A型胃炎发展进程中的作用尚不明确。

越来越多的证据表明Hp可能是自身免疫反应的感染性触发因素，急性Hp感染引起大量上皮细胞受损，从而引起H+/K+ATP酶暴露于抗原递呈细胞，在易感个体引起自身免疫反应。

另外，Hp蛋白肽含有
与壁细胞质子泵相似的序列，通过分子模拟使CD4+T细胞交叉识别H+/K+ATP酶和各种Hp蛋白抗原，对它们同时产生免疫反应[10]。

研究显示，抗H+/K+ATP酶抗体存在于20%~30%的Hp感染者[11]；约2/3的萎缩性胃体炎患者存在现症或既往Hp感染，此外，Hp阳性者比Hp 阴性者年龄小[12]，均表明Hp感染与AIG发病相关。

但亦有研究报道，AIG患者Hp感染率更低[13]。

另外，在小鼠动物模型中Hp感染可以抑制AIG的发展[14]。

这种结论的矛盾和不确定性很可能与各项研究在Hp 感染的检测及认定上的差异有关。

多项研究显示组织学及酶免疫分析（enzyme immunoassay, EIA）Hp阴性的萎缩性胃体炎患者，免疫印迹阳性[15,16]。

Hp感染通常从胃窦开始，随着进展到胃体萎缩和胃酸分泌减少而消失，随年龄增长Hp感染率下降的趋势在研究中得到证实，AIG 患者Hp感染率从年轻时（<20岁）的88%下降到老年时（>60岁）的13%[17]。

因此，使用何种方法确定既往或现症Hp感染对AIG与Hp关系的研究具有重要意义。

另外，目前仍不清楚Hp是激活Th1细胞的始发因素，抑或只是伴随因素，尚需进一步研究。

三、组织病理学
（一）大体和病理表现
1．大体表现：
早期胃黏膜无明显变化，随着萎缩进展，黏膜变薄，皱襞变平，可以看到小的结节（假息肉，增生性息肉，腺瘤性息肉，神经内分泌肿瘤）。

2．病理表现：
主要特征是局限于胃体的萎缩性胃炎，伴不同程度的肠上皮化生、假幽门腺化生、胰腺腺泡化生、肠嗜铬样（enterochromaffin-like，ECL）细胞增生。

在泌酸腺完全消失前，出现以下组织学表现支持AIG的诊断：固有层弥漫性淋巴浆细胞深部浸润，灶状腺体浸润和破坏，嗜酸性粒细胞浸润，上皮化生，壁细胞假性肥大，黏膜肌增厚，ECL细胞线性或更高程度的增生[18,19]。

在无Hp感染史的患者，胃窦小凹增生（反应性炎症）可能与胃泌素分泌过多相关；当合并Hp感染时，胃窦会出现Hp感染相关胃炎的表现，包括萎缩和化生，胃体会出现活动性炎症。

此外，胃窦萎缩（全胃萎缩）的情况也见于自身免疫病或结缔组织病[20]。

（二）并发病变
1．胃神经内分泌肿瘤（gastric neuroendocrine neoplasms,g-NENs）：g-NENs较少见，但欧美各国统计结果显示其发病率呈上升趋势，美国SEER数据库显示1973到2012年g-NENs的发病率增加了15倍，年发病率约为0.45/10万[21]。

g-NENs分为4型，其中1型是由AIG引起，占70%~80%，约4%的AIG/恶性贫血患者存在由ECL细胞增生或异型增生形成的肿瘤[22]。

机体产生针对壁细胞的抗体，导致壁细胞数量减少，胃酸分泌减少，从而导致高胃泌素血症，进而刺激神经内分泌细胞增生，根据增生细胞的数量和病灶的大小分为线性增生（41%）、微小结节样增生（25%）、腺瘤样增生、异型增生、微小神经内分泌肿瘤等。

AIG患者的g-NENs通常较小（<1 cm），中位直径为5 mm，常表现为胃底、胃
体息肉，65%为多发，复发率高，有丝分裂指数低，多数为G1级，无恶变潜能[23]；>1 cm的g-NENs易出现转移，转移率约为7.6%~12%[24,25]。

与g-NENs进展相关的基因突变包括MEN1和REG 基因[26]。

2．增生性息肉、假性息肉、幽门腺腺瘤、腺癌：
美国门诊胃镜检查患者中，1.3%患有增生性息肉，占所有胃息肉的15%~20%[27]。

AIG的增生性息肉更靠近近端、数量更多[28]。

当泌酸黏膜遭到破坏，残留的泌酸黏膜凸入胃腔，形成萎缩背景下散在的孤岛，谓之假性息肉。

幽门腺腺瘤较少见，2项关于幽门腺腺瘤的研究显示，约1/3来自AIG患者，30%的患者可能会转变为癌[29,30]。

因此，AIG被认为是癌前病变。

2012年，一个包含6项欧洲研究453例恶性贫血患者的Meta分析结果表明，恶性贫血患者胃癌的年发病率为0.27%，总体相对风险为6.8（95%CI 2.6~18.1）[31]。

但这些研究没有考虑Hp感染的因素。

多项研究表明，只有同时合并Hp感染、萎缩累及胃窦时，AIG患者胃癌的发生风险才会升高。

四、临床表现
多数患者无特异性的胃部不适，多以血液学异常就诊，部分患者是以其他自身免疫病或神经系统症状等就诊。

缺铁性贫血是AIG患者最常见的血液学表现，可早于恶性贫血数年出现。

AIG患者缺铁性贫血是由于胃酸分泌
减少或缺乏导致铁吸收障碍，内因子缺乏引起维生素B12吸收不良，导致恶性贫血和神经系统症状。

Hershko等[17]一项研究纳入160例AIG患者，其中83例存在缺铁性贫血，主要为女性，年龄比巨幼细胞性贫血患者要小20岁左右，且活动性Hp感染率更高。

一项包含150例难治性缺铁性贫血患者的研究显示，40例（27%）患有AIG[32]。

AIG常合并其他自身免疫病，如自身免疫性甲状腺炎、1型糖尿病、白癜风、Addison病、重症肌无力、自身免疫性肝炎等。

但其相互关系及致病机制尚不明确，可能为免疫交叉反应。

另有研究显示，AIG存在与其他自身免疫病相同的致病基因，AIG是自身免疫性多内分泌腺病综合征的一部分[33]。

一项研究纳入320例AIG患者，171例（53.4%）合并其他自身免疫病，其中116例（36.2%）患有自身免疫性甲状腺炎[34]。

1型糖尿病和自身免疫性甲状腺炎患者恶性贫血的发病率增加3~5倍；约1/3自身免疫性甲状腺炎患者以及5%~10%的1型糖尿病患者患有AIG[35,36]。

值得注意的是，恶性贫血患者不仅胃肿瘤发生率增高，小肠腺癌、食管鳞癌、胆管癌和血液系统恶性肿瘤发病率也增高[37]。

五、诊断
AIG确诊主要依赖血清学、内镜检查和胃黏膜活检组织病理结果。

血清学检查包括：血液中存在壁细胞抗体和内因子抗体；泌酸腺的主细胞及颈黏液细胞受损，导致胃蛋白酶原Ⅰ下降，而胃窦腺体未受影响，胃蛋白酶原Ⅱ分泌正常，从而导致胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ比值下降；胃泌素水平升高；维生
素B12缺乏；缺铁性或巨幼细胞性贫血。

一项研究显示，胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ比值敏感性最高，为96.1%，阴性预测值为97.7%，胃蛋白酶原Ⅰ特异性最高，为94.6%[38]。

壁细胞抗体存在于85%~90%的恶性贫血患者，内因子抗体的血清阳性率比壁细胞抗体低，约为60%，但内因子抗体的特异性更高[39]。

壁细胞抗体和内因子抗体水平与胃泌酸黏膜的萎缩程度显著相关。

血清胃促生长素（ghrelin）是1种非常有前景的预测胃黏膜萎缩的实验室指标，主要由胃泌酸黏膜的内分泌细胞产生，有报道称它预测胃黏膜萎缩的敏感性和特异性分别为97.3%和100%，优于胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ比值和胃泌素[40]。

六、治疗和管理
AIG尚无治愈方法。

疾病早期要预防维生素B12、叶酸及铁缺乏，缺乏者要进行补充。

补充维生素B12可以减轻巨幼细胞性贫血和改善神经系统症状，但无法阻止AIG的进程。

虽然Hp感染在AIG发病中的作用尚不完全清楚，但若检测到Hp感染，应根除。

免疫抑制剂如泼尼松龙能通过胃黏膜再生改善AIG病情，但停药后会复发[41]。

通过骨髓移植重建免疫系统被认为是有可能治愈AIG的途径[42]。

异体移植可治愈疾病，但受预处理毒性和移植排斥反应并发症的限制；自体移植毒性小，但疾病复发率高。

对于g-NENs，欧洲神经内分泌肿瘤协会推荐：<1 cm者可以随访观察或内镜下切除；>1 cm的g-NENs，应根据浸润深度和淋巴结转移情况，决定是内镜下切除还是外科手术切除[43]。

对于T2或切缘阳性的患者，可
选择局部切除或胃大部切除。

通过切除胃窦来抑制胃泌素分泌，从而达到治疗目的的方法尚存在争议。

生长抑素类似物已经被证实可以抑制1型g-NENs的生长，使g-NENs减少或消失[44,45]，但缺乏随机对照研究结果，且停药后常会复发，可用于内镜下难以根除的多发、复发以及存在转移的g-NENs患者。

同样，胃泌素受体拮抗剂亦不推荐作为常规治疗手段。

一项长达14年的随访研究显示，内镜下切除g-NENs可以保证所有患者无病生存[46]。

内镜切除后至少每2年随访1次，因为g-NENs的复发率高达60%。

AIG患者的内镜随访监测应重点关注胃黏膜的萎缩程度以及癌前病变的情况。

七、小结
AIG临床上较少见，发病早期常无特异性腹部不适症状，就诊常以血液学异常为首发表现，且常合并其他自身免疫病。

当内镜及组织学检查存在胃体黏膜萎缩、上皮化生以及多发g-NENs等相关表现时，要高度关注是否存在AIG可能。

AIG确诊主要依靠血清壁细胞抗体和内因子抗体以及胃黏膜组织活检。

Hp感染在AIG发病进程中的作用尚不明确。

目前尚无特异性治疗方案，以对症治疗为主。

对存在重度萎缩以及癌前病变患者应加强内镜监测。

参考文献（略）。