乳腺癌抗肿瘤药物的心脏毒性及其特点
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A T vs. A (≥6 cycles)
All studies
5 539/4144 vs. 433/4138 13 vs. 10.4 11 124/10193 vs. 147/4522 1.2 vs. 3.2 12 483/9747 vs. 502/8124 4.9 vs. 6 9 76/7072 vs. 103/6413 1 vs. 1.6 15 648/14336 vs. 575/12692 4.5 vs. 4.5
Incidence (exp. vs. control arms) P
(%)
3.5 vs.1.6
<0.0001
5.4 vs. 7.1
<0.0001
AT vs. A (all studies)
A T vs. A (all studies)
A+T (all studies) vs. A (≥6 cycles)
➢ 急性78例(3%) ➢ 延迟26例(1%)
• 无急性心脏毒性相关死亡患者 • 迟发心脏毒性相关死亡患者仅1例
➢ EBCTCG2005 表柔比星迟发心 脏相关死亡率为万分之六
Annals of Oncology 17: 85–92, 2006
在一定范围的EPI累积剂量的增加 并没有显著增加心脏毒性
Cochrane Database Syst Rev. 2012 Apr 18;4:CD006243.
Her2通路对于心脏的保护作用
Panel A：在erbB2突变的小鼠模型中，由于her2通路的调节缺失，导致蒽环类心 脏毒性的敏感性增高 Panel B：临床研究证实，曲妥珠单抗能够调节蒽环的心脏毒性 Panel C：Her2通路能够增强gp130介导的survival pathways，抵抗蒽环的心脏 毒性。曲妥珠单抗拮抗了Her2通路，抑制了survival pathways，增强了蒽环的心 脏毒性 LIFR：leukemia inhibitory factor receptor
表阿霉素的心脏毒性: FASG系列荟萃分析
FASG 结果：以表柔比星为基础的辅助化疗用于早期乳腺癌后的长期心脏毒性
研究
人群
研究设计
随访的患者（n）
表柔比星累计剂量（mg/m2）
FASG 01 N+，绝经前
FASG 02 N+,绝经前
FASG 03 N-,预后差 FASG 05 N+,预后差 FASG 06 N1-3，HR+,绝经前 FASG 07 N1-3，HR+,绝经前 FASG 08 N+,≥65岁 FASG 09 N+,预后差
Non-Anthracycline VS.
Pooled Odds Ratio & 95% CI
DOX EPI LD
1.57(0.90-2.72) 0.98(0.46-2.13) 0.94(0.45-1.96)
Doxorubicin VS.
EPI LD
0.63(0.30-1.32) 0.60(0.34-1.07)
Women at risk (n) 1698 1703 872 932 767 718 875 1050 1068 1056 268 260
CHF NYHA class 3-4 (%)
0 13(0.8) 9(1.3) 35(3.9) 2(0.3) 18(2.8) 19(3.3) 4(0.38) 20(1.87) 4(0.38) 1(0.4) 4(1.7)
蒽环诱导的心脏损伤
表阿霉素引起心脏毒性的累积剂量高于阿霉素
药物 推荐最大累积剂量
阿霉素 550 mg/m2
心 脏
（ADM）
事
件
表阿霉素 900-1000 mg/m2
（EPI）
药物累积剂量
Probability
Launchbury AP and Habboubi N. Cancer Treat Rev 1993; 19:197-228. Mourisen HT. Acta Oncol 1990; 29(3):343-347.
Number of
studies
Number of events/sample size (exp. vs. control arms)
A+T vs. A (same dose)
6 215/6138 vs. 101/6094
A+T vs. A (>dose)
9 448/8198 vs. 474/6598
乳腺癌抗肿瘤药物的 心脏毒性及其特点
聚焦肿瘤药物临床安全决策KV设计
药物引起心脏毒性的定义
指在药物治疗过程中出现具有下面的一项或多项的心脏事件： 1）左心室射血分数（LVEF）降低的心肌病，表现为整体功能降低
或室间隔运动明显降低； 2）充血性心衰（CHF）相关的症状； 3）CHF相关的体征，如第3心音奔马律、心动过速，或两者都有 4）LVEF较基线降低至少5%至绝对值＜55%，伴随CHF的症状或体 征；或LVEF降低至少10%至绝对值＜55%，未伴有症状或体征。
脂质体阿霉素比较阿霉素降低心脏事件风险82%
BMC Cancer 2010, 10:337
MD Anderson 2014 ASCO 荟萃分析： 脂质体阿霉素和表阿霉素的心脏毒性无差异
BC中脂质体阿霉素、表阿和阿霉素所引起的心脏事件比较，非蒽环类药物治疗方案（Non） 、阿霉素（Dox）、表阿（Epi）和脂质体阿霉素（LD）治疗方案， 19个RCTs符合标准
300
186
300
182
0
158
300
158
0
271
300
266
600
168
300
163
0
160
300
163
0
136
0
145
300
218
600
221
300
Annals of Oncology 17: 85–92, 2006
2553例EPI化疗患者心脏分析：发生概率较低
采用表柔比星化疗患者中
• 心脏事件发生率为4%（n=104）
N Engl J Med 2006,354,8:(789-790)
谢谢！
Epirubicin VS.
LD
0.95(0.39-2.33)
0.3
0.5
1
Less cardiotoxici
1.6
3.0
More cardiotoxici
2014 ASCO abstract # 1056
紫杉联合蒽环较单用蒽环心脏毒性有所增加
Cardiotoxicity (all grades)
J Clin Oncol，2002，20: 1215 － 1221 临床肿瘤学杂志, 2013,10, 18(10)：925-934
化疗引起心血管不良反应的发生率
蒽环 阿霉素
表阿霉素
烷化剂 环磷酰胺
异环磷酰胺
顺铂
微管拮 多西紫杉醇 抗剂 紫杉醇
抗代 卡培他滨 谢类 5-Fu
靶向 曲妥珠单抗 药物 贝伐单抗
表阿霉素的累积剂量 400mg/m2 300mg/m2 450mg/m2 600mg/m2
Annals of Oncology 17: 85–92, 2006
脂质体阿霉素显著降低心脏事件
脂质体阿霉素（ (Liposome doxorubicin），能加强药物的抗癌 作用，又能减少其毒副作用，成为卵巢癌治疗的二线药物之一， 但目前还没有乳腺癌的适应症。
蒽环类药物引起心脏事件的发生机制
❖ 蒽环类药物诱导的心脏毒性，其主要的作用机制是 形成含蒽环类药物－三价铁复合物的自由基
自由基 → 线粒体损伤 →
ATP、GTP生成↓ 干扰Ca++转运 膜结构改变
酶活性改变
Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058. Pharmacological Reports 2009;61:154–171.
6FE50C 3FE50C 3FE75C
TAM 6FE50C 6FE50C-TAM 对照组
6FE50C 对照组
6FE50C 6FE100C
6FE50C TAM-LHRHa
TAM 6FE50C-TAM
TAM 6每周E-TAM
6FE100C 6E-VNR
210
300
197
150
195
225
194
0
186
Cardiac death
1 0 1 0 1 1 0 0 0 0 0 0
NYHA: New York Heart Association
Breast Cancer Res. 2012, 14(3):209
含曲妥珠单抗的早期乳腺癌 术后辅助化疗Meta分析
CHF—all studies:
8个研究中的6个曲妥珠单抗组的CHF发生风险要远高于对照组
左室功能不全 3-26%
0.9-3.3% 7-28% 17%
2.3-8%
2-28% 1.7-3%
心肌缺血
1.7% 1-5% 3-9% 1-68% 2.3%
心动过缓 静脉血栓
8.5% 0.1-31%
高血压 4-35%
Critical Reviews in Oncology/Hematology .2013,88:75-86 Cancer 2012;118(8 suppl):2270-6
0.0006 <0.0001 0.0005 0.0075 NS
Breast Cancer Res Treat ,2012, 135:335–346
与单用化疗相比，增加H后严重 心脏不良事件的发生率提高1-3%
HERA NSABP 来自百度文库-31 N9831
BCIRG006 PACS-04
obs 1-year H AC P AC PH AC P AC P H AC PH AC D AC DH DCb+H obs 1-year H
表阿霉素累积剂量 (mg/m2)
N
LVD
P值
0 （没有用EPI治疗的患者） <300 300–600
>600 未知
1024
1040 1155 279
79
2 (0.2)
11 (1.1) 18 (1.6) 4 (1.4)
0
0.59
化疗方案
4E100C-4T 3FE100CT-3T 6TE75C 6FE100C
All studies
5 539/4144 vs. 433/4138 13 vs. 10.4 11 124/10193 vs. 147/4522 1.2 vs. 3.2 12 483/9747 vs. 502/8124 4.9 vs. 6 9 76/7072 vs. 103/6413 1 vs. 1.6 15 648/14336 vs. 575/12692 4.5 vs. 4.5
Incidence (exp. vs. control arms) P
(%)
3.5 vs.1.6
<0.0001
5.4 vs. 7.1
<0.0001
AT vs. A (all studies)
A T vs. A (all studies)
A+T (all studies) vs. A (≥6 cycles)
➢ 急性78例(3%) ➢ 延迟26例(1%)
• 无急性心脏毒性相关死亡患者 • 迟发心脏毒性相关死亡患者仅1例
➢ EBCTCG2005 表柔比星迟发心 脏相关死亡率为万分之六
Annals of Oncology 17: 85–92, 2006
在一定范围的EPI累积剂量的增加 并没有显著增加心脏毒性
Cochrane Database Syst Rev. 2012 Apr 18;4:CD006243.
Her2通路对于心脏的保护作用
Panel A：在erbB2突变的小鼠模型中，由于her2通路的调节缺失，导致蒽环类心 脏毒性的敏感性增高 Panel B：临床研究证实，曲妥珠单抗能够调节蒽环的心脏毒性 Panel C：Her2通路能够增强gp130介导的survival pathways，抵抗蒽环的心脏 毒性。曲妥珠单抗拮抗了Her2通路，抑制了survival pathways，增强了蒽环的心 脏毒性 LIFR：leukemia inhibitory factor receptor
表阿霉素的心脏毒性: FASG系列荟萃分析
FASG 结果：以表柔比星为基础的辅助化疗用于早期乳腺癌后的长期心脏毒性
研究
人群
研究设计
随访的患者（n）
表柔比星累计剂量（mg/m2）
FASG 01 N+，绝经前
FASG 02 N+,绝经前
FASG 03 N-,预后差 FASG 05 N+,预后差 FASG 06 N1-3，HR+,绝经前 FASG 07 N1-3，HR+,绝经前 FASG 08 N+,≥65岁 FASG 09 N+,预后差
Non-Anthracycline VS.
Pooled Odds Ratio & 95% CI
DOX EPI LD
1.57(0.90-2.72) 0.98(0.46-2.13) 0.94(0.45-1.96)
Doxorubicin VS.
EPI LD
0.63(0.30-1.32) 0.60(0.34-1.07)
Women at risk (n) 1698 1703 872 932 767 718 875 1050 1068 1056 268 260
CHF NYHA class 3-4 (%)
0 13(0.8) 9(1.3) 35(3.9) 2(0.3) 18(2.8) 19(3.3) 4(0.38) 20(1.87) 4(0.38) 1(0.4) 4(1.7)
蒽环诱导的心脏损伤
表阿霉素引起心脏毒性的累积剂量高于阿霉素
药物 推荐最大累积剂量
阿霉素 550 mg/m2
心 脏
（ADM）
事
件
表阿霉素 900-1000 mg/m2
（EPI）
药物累积剂量
Probability
Launchbury AP and Habboubi N. Cancer Treat Rev 1993; 19:197-228. Mourisen HT. Acta Oncol 1990; 29(3):343-347.
Number of
studies
Number of events/sample size (exp. vs. control arms)
A+T vs. A (same dose)
6 215/6138 vs. 101/6094
A+T vs. A (>dose)
9 448/8198 vs. 474/6598
乳腺癌抗肿瘤药物的 心脏毒性及其特点
聚焦肿瘤药物临床安全决策KV设计
药物引起心脏毒性的定义
指在药物治疗过程中出现具有下面的一项或多项的心脏事件： 1）左心室射血分数（LVEF）降低的心肌病，表现为整体功能降低
或室间隔运动明显降低； 2）充血性心衰（CHF）相关的症状； 3）CHF相关的体征，如第3心音奔马律、心动过速，或两者都有 4）LVEF较基线降低至少5%至绝对值＜55%，伴随CHF的症状或体 征；或LVEF降低至少10%至绝对值＜55%，未伴有症状或体征。
脂质体阿霉素比较阿霉素降低心脏事件风险82%
BMC Cancer 2010, 10:337
MD Anderson 2014 ASCO 荟萃分析： 脂质体阿霉素和表阿霉素的心脏毒性无差异
BC中脂质体阿霉素、表阿和阿霉素所引起的心脏事件比较，非蒽环类药物治疗方案（Non） 、阿霉素（Dox）、表阿（Epi）和脂质体阿霉素（LD）治疗方案， 19个RCTs符合标准
300
186
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0
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158
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163
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163
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600
221
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Annals of Oncology 17: 85–92, 2006
2553例EPI化疗患者心脏分析：发生概率较低
采用表柔比星化疗患者中
• 心脏事件发生率为4%（n=104）
N Engl J Med 2006,354,8:(789-790)
谢谢！
Epirubicin VS.
LD
0.95(0.39-2.33)
0.3
0.5
1
Less cardiotoxici
1.6
3.0
More cardiotoxici
2014 ASCO abstract # 1056
紫杉联合蒽环较单用蒽环心脏毒性有所增加
Cardiotoxicity (all grades)
J Clin Oncol，2002，20: 1215 － 1221 临床肿瘤学杂志, 2013,10, 18(10)：925-934
化疗引起心血管不良反应的发生率
蒽环 阿霉素
表阿霉素
烷化剂 环磷酰胺
异环磷酰胺
顺铂
微管拮 多西紫杉醇 抗剂 紫杉醇
抗代 卡培他滨 谢类 5-Fu
靶向 曲妥珠单抗 药物 贝伐单抗
表阿霉素的累积剂量 400mg/m2 300mg/m2 450mg/m2 600mg/m2
Annals of Oncology 17: 85–92, 2006
脂质体阿霉素显著降低心脏事件
脂质体阿霉素（ (Liposome doxorubicin），能加强药物的抗癌 作用，又能减少其毒副作用，成为卵巢癌治疗的二线药物之一， 但目前还没有乳腺癌的适应症。
蒽环类药物引起心脏事件的发生机制
❖ 蒽环类药物诱导的心脏毒性，其主要的作用机制是 形成含蒽环类药物－三价铁复合物的自由基
自由基 → 线粒体损伤 →
ATP、GTP生成↓ 干扰Ca++转运 膜结构改变
酶活性改变
Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058. Pharmacological Reports 2009;61:154–171.
6FE50C 3FE50C 3FE75C
TAM 6FE50C 6FE50C-TAM 对照组
6FE50C 对照组
6FE50C 6FE100C
6FE50C TAM-LHRHa
TAM 6FE50C-TAM
TAM 6每周E-TAM
6FE100C 6E-VNR
210
300
197
150
195
225
194
0
186
Cardiac death
1 0 1 0 1 1 0 0 0 0 0 0
NYHA: New York Heart Association
Breast Cancer Res. 2012, 14(3):209
含曲妥珠单抗的早期乳腺癌 术后辅助化疗Meta分析
CHF—all studies:
8个研究中的6个曲妥珠单抗组的CHF发生风险要远高于对照组
左室功能不全 3-26%
0.9-3.3% 7-28% 17%
2.3-8%
2-28% 1.7-3%
心肌缺血
1.7% 1-5% 3-9% 1-68% 2.3%
心动过缓 静脉血栓
8.5% 0.1-31%
高血压 4-35%
Critical Reviews in Oncology/Hematology .2013,88:75-86 Cancer 2012;118(8 suppl):2270-6
0.0006 <0.0001 0.0005 0.0075 NS
Breast Cancer Res Treat ,2012, 135:335–346
与单用化疗相比，增加H后严重 心脏不良事件的发生率提高1-3%
HERA NSABP 来自百度文库-31 N9831
BCIRG006 PACS-04
obs 1-year H AC P AC PH AC P AC P H AC PH AC D AC DH DCb+H obs 1-year H
表阿霉素累积剂量 (mg/m2)
N
LVD
P值
0 （没有用EPI治疗的患者） <300 300–600
>600 未知
1024
1040 1155 279
79
2 (0.2)
11 (1.1) 18 (1.6) 4 (1.4)
0
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化疗方案
4E100C-4T 3FE100CT-3T 6TE75C 6FE100C