小檗碱降糖调脂作用机理的研究概况(一)

小檗碱降糖调脂作用机理的研究概况(一)
【关键词】小檗碱；降血糖药（中药）；降血脂药（中药）；糖尿病
毛茛科植物黄连是中医治疗消渴病的常用药，其味苦、性寒，入心、肝、胃、大肠经，具有清热燥湿、泻火解毒的功效。

小檗碱（berberine，BBR，黄连素）是存在于黄连根茎中的主要生物碱，含量高达5%～8%〔1〕。

可人工合成，常用其盐酸盐，该盐水溶性显著增加，能大大增强疗效。

BBR作为抗菌药已应用多年，临床上长期用于解热、解毒、抗肠道细菌感染。

现代药理研究发现〔2〕它还有抗心律失常、扩张冠状血管、降血糖、调血脂、抗肿瘤等作用，被广泛应用于心律失常、心力衰竭、糖尿病、高脂血症等疾病的治疗中。

近年来，BBR已越来越多地被用于治疗合并高脂血症的2型糖尿病患者〔3～5〕。

笔者概述BBR降糖、调脂作用机理的研究进展。

1BBR的降糖作用机理
BBR具有很好的降糖作用，且副作用非常小〔5〕。

体外研究表明〔5,6〕，在中度高糖浓度（11.1mmol/L）条件下BBR才有显著的降糖效应。

BBR 可增加人肝癌细胞株(HepG2)细胞的葡萄糖消耗量，且呈量效关系，与二甲双胍相比差异无显著性。

BBR的降糖效能随着培养液中葡萄糖浓度的升高而降低，葡萄糖浓度为5.5mmol/L时降糖作用最强，当到达严重高糖（22.2mmol/L）时其疗效消失。

而无论葡萄糖浓度的高低，二甲双胍均有较好的降糖作用〔7〕。

低浓度BBR能显著增加脂肪细胞的葡萄糖转运和消耗〔8〕，从而使脂肪细胞的葡萄糖转运率明显提高。

1.1影响胰岛素的释放和分泌胰岛素与糖尿病密切相关，主要促进肝脏、脂肪和肌肉等靶组织糖原和脂肪的储存，促进胰岛素的分泌或释放被认为是降血糖药的作用机理之一。

BBR对胰岛素释放和分泌的影响存在着无影响、促进或抑制三种相矛盾的报道，至今仍无定论，但更多地认为其具有促进作用。

有学者〔5〕采用胰岛β细胞瘤细胞系3(βTC3)细胞株做胰岛素释放实验，没有发现BBR有促进胰岛素释放的作用。

20μmol/L的BBR可使HepG2细胞的葡萄糖消耗量增加69.1%(P＜0.01)，BBR也没有刺激βTC3细胞胰岛素的分泌〔9〕。

这表明BBR对肝细胞有与二甲双胍相似的非胰岛素依赖性降糖作用，不能促进胰岛素的释放和分泌，其降糖作用并非由于刺激了胰岛素的分泌，而是通过增加肝细胞的葡萄糖消耗量，即BBR通过肝细胞发挥非胰岛素依赖的降糖作用。

神经病变糖尿病大鼠每天灌胃30mgBBR，8周后血糖下降、血清胰岛素和生长抑制素升高、生长激素降低〔10〕。

此外，BBR也能降低2型糖尿病小鼠的血清胰岛素水平〔11〕。

1.2促进胰岛β细胞再生和功能恢复胰岛β细胞死亡和功能受损将导致糖尿病的发生。

倪新霞〔12〕认为BBR的降糖作用与促进胰岛β细胞再生和功能恢复有关，通过实验动物的病理学检查，观察BBR对糖尿病大鼠胰岛β细胞的影响，发现BBR有促进胰岛β细胞修复的作用。

1.3增强胰岛素的敏感性胰岛素抵抗是目前临床糖尿病治疗所面临的难题，改善胰岛素抵抗状态对糖尿病治疗具有重要意义。

BBR能增强胰岛素抵抗大鼠的胰岛素敏感性，其作用与二甲双胍差异无显著性，
属于胰岛素增敏剂的范畴〔13〕。

同时BBR能改善高脂饮食大鼠胰岛素抵抗，使肝糖原合成增加，但对空腹血糖、胰岛素、血脂及肌肉中甘油三酯无明显影响。

连续使用BBR5周能使糖尿病鼠的降糖率高达48%，疗效比二甲双胍好，使喂养高脂饲料鼠的胰岛素敏感因子升高78%，显著降低了喂养高脂饲料鼠的空腹血糖和负荷血糖〔14〕。

提示BBR有胰岛素增敏、促胰岛素分泌的作用。

1.4抑制糖原异生和（或）促进糖酵解有研究发现〔15〕，BBR使肝脏和膈肌糖原含量降低，并可抑制以丙氨酸为底物的糖原异生作用。

BBR 能抑制注射葡萄糖引起的血糖升高，其对正常小鼠降糖作用强度同血乳酸增加程度呈良好的正相关性，同时血丙酮酸含量也升高，糖尿病组的血乳酸、丙酮酸值与正常对照组比较差异无显著性，并认为血乳酸升高主要是由于乳酸异生为葡萄糖的能力降低和（或）糖酵解加强乳酸生成增多所致。

故BBR可能是通过抑制肝脏的糖原异生和（或）促进外周组织的葡萄糖酵解而发挥降血糖作用。

2BBR的调脂作用机理
BBR调脂作用最初是在实验性治疗2型糖尿病模型中发现的。

它不仅可降低血糖，还显著降低TC、TG、VLDL-C及肝脏过氧化脂质（LPO）水平，肝脏超氧化物歧化酶（SOD）活性也显著升高，说明BBR尚能提高机体抗氧化能力，促进脂类分解代谢，从而起到治疗2型糖尿病和防治动脉粥样硬化的作用〔11〕。

陆付耳等〔16〕分别以黄连解毒汤和黄连素片干预性治疗2型糖尿病大鼠8周，结果两者均能使大鼠TC、
TG、载脂蛋白B(ApoB)、空腹血糖水平较模型组明显降低，HDL-C、ApoA 水平则显著升高，口服糖耐量亦得到改善，大鼠体重减轻，并可提示盐酸BBR是黄连解毒汤降糖调脂的主要有效成分。

BBR可使普通饲料、高脂饲料和糖尿病大鼠血清的游离脂肪酸(FFA)和TG水平下降，对血清FFA的作用与二甲双胍相似；BBR可减少喂养高脂饲料鼠肝脏和骨骼肌中的TG含量，但对TC、HDL-C、LDL-C含量均无明显影响，这表明BBR 对实验大鼠的TG代谢有显著的改善作用〔17〕。

2.1促进LDL受体（LDLR）的表达肝细胞表面LDLR代偿性增加或活性增强，使血浆LDL降低，继而导致VLDL代谢加快，再加上肝合成及释放VLDL减少，也导致VLDL及TG相应下降。

BBR降低高脂血症大鼠的血清胆固醇和LDL-C水平，增加肝脏LDLRmRNA和蛋白的表达〔18〕。

经BBR处理的肝细胞LDLRmRNA表达明显增加，且其表达强度与所加入的BBR浓度及作用时间呈正相关，检测LDLR蛋白也得出同样结果；BBR的最小有效剂量是0.25μg/ml，最短起效时间是2h，24h仍保持较高的表达水平〔19〕。

故认为BBR能通过增加LDLR的表达而有效调节细胞对脂蛋白的摄取和代谢，从而维持细胞外LDL-C水平的稳定。

BBR 的这一调脂机理与目前使用的他汀类降脂药物的作用机理完全不同。

这在理论上为寻找新型调脂药物提供了新的分子靶点。

2.2通过腺苷酸酶(AMP)活性抑制脂质的合成BBR抑制人肝癌细胞HepG2中的TC和TG合成的方式与AMP激活蛋白酶（AMPM）激活剂5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷酸相似。

BBR可降低高脂血症仓鼠的血浆
LDL-C和明显减少肝脏中脂肪的储存。

BBR通过上调LDLR活性和通过激活核苷酸氢化酶(AMPK)来抑制人肝细胞中脂质的合成〔20〕。

2.3调控过氧化物酶体增殖活化受体(PPARγ)的表达PPARγ是脂肪生成和脂肪细胞基因表达的主要调节者。

BBR干预的3T3-L1脂肪细胞对3H-葡萄糖的摄取率为正常对照组的182.7%，与正常对照组比较，BBR能明显抑制3T3-L1脂肪细胞的分化程度及脂肪细胞分化相关基因PPARγ、基因转录激活因子(CAAT)增强子结合蛋白αmRNA的表达（P0.01）〔21〕。

BBR能促进3T3-L1前脂肪细胞的增殖和降低脂肪细胞浆中脂肪的堆积，仅10%～20%的细胞出现较大的脂滴；在3T3-L1前脂肪细胞分化过程中，BBR降低脂肪细胞PPARγ2mRNA的表达和抑制PPARγ2蛋白质水平〔22〕。

最新研究发现〔23〕，BBR抑制3T3-L1脂肪细胞分化是通过PPAR 信号通路实现的。