线粒体遗传病PPT课件
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易受线粒体阈值效应影响的组织器官：中枢神精系 统、骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏 。
6、线粒体DNA的高突变率
mtDNA突变率比nDNA高10～20倍
mtDNA处于高超氧化物的环境下，更易受到损伤。 线粒体中的mtDNA损伤后，修复能力非常有限。 mtDNA复制频率较高，复制时不对称。 mtDNA不与组蛋白结合，缺乏组蛋白的保护。 mtDNA中基因排列非常紧凑，任何mtDNA的突变都 可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。
11778 G→A
11778G→A 导 致 编 码 NADH 脱 氢 酶 亚 单 位 4(ND4) 中 第 340 位 的 Arg→His，从而影响线粒 体能量的产生。
二、 氨基糖苷类药物性耳聋
氨基糖苷类药物性耳聋是指由于使用氨基糖甙类抗 生素(aminoglycoside antibiotics，AmAn)而导致的 耳聋。
第8章 线粒体遗传病
线粒体（mitochondrion）
产生ATP 信号转导 细胞分化 细胞凋亡
线粒体研究的历史
1894年，首次发现线粒体 1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体) 1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA
Schatz分离到完整的线粒体DNA 1981年，测定人mtDNA的DNA序列 1988年，Wallace提出mtDNA突变可引起人类疾病
因上游35nt处，这一段间隔区
中存在一个潜在的ORF，编码
D-LOOP
一个含26个氨基酸的多肽，相
应的RNA长155nt，包含起始密
码子ATG和一个线粒体通用的
终止密码子。
线粒体密码子系统的特性
AUA成为起始密码子，而不是通用的Ile密码子 UGA编码Trp密码子，而不是终止密码子 AGA、AGG编码终止密码子，而不是Arg密码子 tRNA兼用性较强，仅用22个tRNA来识别多达48个密码子
二、线粒体的遗传学特征
1、母系遗传
受精卵中的mtDNA几乎全都来自于卵子， 来源于精子的mtDNA对表型无明显作用， 这种双亲信息的不等量传递决定了线粒体 遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而 是表现为母系遗传。
线粒体疾病遗传系谱
2、线粒体DNA的半自主复制
D环复制
3、线粒体DNA的转录
人类mtDNA有三个启动子， 分别是H1、H2和L。 两条链均具有编码功能。 两条链从D-环区的启动子处 同时开始以相同速率转录。 两条链各产生一巨大的多顺 反子初级转录mRNA。
线粒体基因组编码rRNA的基因
12S rRNA 16S rRNA
线粒体基因组的非编码区
控制区（control region），又
称D环区（displacement 1oop
region，D-Loop）
L链复制起始区
D-LOOP
潜在的开放阅读框
两栖类和哺乳类mtDNA中HSP
的转录起始位点位于tRNAPhe基
主要症状为视神经退行性病变，故又称Leber视 神经萎缩。临床表现为双侧视神经严重萎缩引起 的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、 心血管、骨骼肌等系统异常。
患者多在18～20岁发病，男性较多见，个体细胞 中突变mtDNA超过96％时发病，少于80％时男性 病人症状不明显。
诱发LHON的mtDNA突变均为点突变。如G11778A （ND4)、G3460A（ND1）、T14484C（ND6）三个 原发突变。
细胞色素b基因 细胞色素氧化酶3个亚基基因 NADH氧化还原酶7个亚基基因 ATP酶2个亚基基因
线粒体基因组编码tRNA的基因
L链： tRNAGlu、tRNAAla、tRNAAsn、 tRNACys、tRNATyr、tRNASer(UCN)、 tRNAGln和tRNAPro H链：tRNAPhe、tRNAVal、tRNALeu(UUR) 、tRNALeu(CUN)、tRNAIle、tRNAMet、 tRNASer(AGY)、tRNATrp、tRNAAsp、 tRNALys、tRNAGly、tRNAArg、tRNAHis 和tRNAThr
3、线粒体基因突变的类型
碱基突变
错义突变：mRNA基因突变 蛋白质生物合成基因突变：tRNA或rRNA基因突变
缺失、插入突变
缺失突变：mtDNA的异常重组或在复制过程中 异常滑动所致。 插入突变：较少见。
拷贝数变异
通常为mtDNA拷贝数大大低于正常，分为常染 色体显性或隐性遗传，提示该病是由核基因缺陷 所致线粒体功能障碍。
主要表现为双耳对称性高频听力损害。
氨基糖苷类药物性耳聋的发病机制
常规剂量的氨基糖甙类抗生素致聋的分子机理
临床上线粒体12S rRNA的m.1555A>G和m.1494C>T 突变可以检测氨基糖甙类抗生素高敏个体，携带该 突变的个体本人及其母系亲属均为高危人群。
氨基糖苷类药物性耳聋的发病机制
2个rRNA（12S、16S） 22个tRNA 13个与氧化磷酸化有关 的蛋白质
线粒体中的其他1500余个蛋白是由分散在染 色体中的核DNA编码，这些基因编码的线粒 体蛋白在细胞质核糖体中合成，通过线粒体 蛋白转入系统有选择地运输到线粒体内。
2、线粒体基因组(mtDNA)
线粒体基因组编码蛋白质的基因
mtDNA的复制分离
5、线粒体DNA的阈值效应
同质性（homoplasmy）：每个细胞内的所有 mtDNA都相同，全部突变或者全部正常。 异质性（heteroplasmy）：在同一细胞里的mtDNA 同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA。 阈值：在异质性细胞中，异质性细胞的表现型依赖 于细胞内突变型和野生型mtDNA的相对比例，能引 起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量 称为阈值。
8.2 线粒体疾病
线粒体疾病：由于线粒体呼吸链机能 失调导致的一组异质性疾病。这些疾病可 由核基因或mtDNA突变引起。
线粒体疾病的特征性表现
遗传方式复杂。 疾病的表现非常复杂。 环境因素和遗传背景在疾病的发生发展与 表现上有着复杂的影响。
一、 Leber遗传性视神经病（LHON）
Leber遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON）于1871年由Leber医生首次 报道。
线粒体12S rRNA的A1555G和C1494T突变二级结构图
三 、线粒体突变相关的原发性高血压 四、非胰岛素依赖型糖尿病 五、MERRF综合征（肌阵挛性癫痫伴破碎
红纤维病） 六、MELAS综合征（线粒体脑肌病合并乳
酸血症及卒中样发作）
The ห้องสมุดไป่ตู้nd
4、线粒体DNA的遗传瓶颈
卵母细胞中大约有10万个线粒体，在卵母细胞到卵 细胞的发育过程中，线粒体的数目会锐减到100个 以下，这个过程被称之为遗传瓶颈效应（genetic bottle neck effect）。 如果通过遗传瓶颈携带某种突变的一个线粒体被保 留下来，细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发 生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不 同比例的突变型mtDNA分子，这种随机分配导致 mtDNA异质性变化的过程称为复制分离。
8.1 线粒体基因组的分子结构 和遗传学特征
8.2 线粒体疾病
8.1 线粒体基因组的分子结构 和遗传学特征
一、线粒体基因组的分子结构
1、线粒体的起源
内共生假说：线粒体来源于被原始的前真核 生物吞噬的好氧性细菌，这种细菌和前真核 生物共生，在长期的共生过程中演化成了线 粒体。
环状结构
包括37个基因：
6、线粒体DNA的高突变率
mtDNA突变率比nDNA高10～20倍
mtDNA处于高超氧化物的环境下，更易受到损伤。 线粒体中的mtDNA损伤后，修复能力非常有限。 mtDNA复制频率较高，复制时不对称。 mtDNA不与组蛋白结合，缺乏组蛋白的保护。 mtDNA中基因排列非常紧凑，任何mtDNA的突变都 可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。
11778 G→A
11778G→A 导 致 编 码 NADH 脱 氢 酶 亚 单 位 4(ND4) 中 第 340 位 的 Arg→His，从而影响线粒 体能量的产生。
二、 氨基糖苷类药物性耳聋
氨基糖苷类药物性耳聋是指由于使用氨基糖甙类抗 生素(aminoglycoside antibiotics，AmAn)而导致的 耳聋。
第8章 线粒体遗传病
线粒体（mitochondrion）
产生ATP 信号转导 细胞分化 细胞凋亡
线粒体研究的历史
1894年，首次发现线粒体 1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体) 1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA
Schatz分离到完整的线粒体DNA 1981年，测定人mtDNA的DNA序列 1988年，Wallace提出mtDNA突变可引起人类疾病
因上游35nt处，这一段间隔区
中存在一个潜在的ORF，编码
D-LOOP
一个含26个氨基酸的多肽，相
应的RNA长155nt，包含起始密
码子ATG和一个线粒体通用的
终止密码子。
线粒体密码子系统的特性
AUA成为起始密码子，而不是通用的Ile密码子 UGA编码Trp密码子，而不是终止密码子 AGA、AGG编码终止密码子，而不是Arg密码子 tRNA兼用性较强，仅用22个tRNA来识别多达48个密码子
二、线粒体的遗传学特征
1、母系遗传
受精卵中的mtDNA几乎全都来自于卵子， 来源于精子的mtDNA对表型无明显作用， 这种双亲信息的不等量传递决定了线粒体 遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而 是表现为母系遗传。
线粒体疾病遗传系谱
2、线粒体DNA的半自主复制
D环复制
3、线粒体DNA的转录
人类mtDNA有三个启动子， 分别是H1、H2和L。 两条链均具有编码功能。 两条链从D-环区的启动子处 同时开始以相同速率转录。 两条链各产生一巨大的多顺 反子初级转录mRNA。
线粒体基因组编码rRNA的基因
12S rRNA 16S rRNA
线粒体基因组的非编码区
控制区（control region），又
称D环区（displacement 1oop
region，D-Loop）
L链复制起始区
D-LOOP
潜在的开放阅读框
两栖类和哺乳类mtDNA中HSP
的转录起始位点位于tRNAPhe基
主要症状为视神经退行性病变，故又称Leber视 神经萎缩。临床表现为双侧视神经严重萎缩引起 的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、 心血管、骨骼肌等系统异常。
患者多在18～20岁发病，男性较多见，个体细胞 中突变mtDNA超过96％时发病，少于80％时男性 病人症状不明显。
诱发LHON的mtDNA突变均为点突变。如G11778A （ND4)、G3460A（ND1）、T14484C（ND6）三个 原发突变。
细胞色素b基因 细胞色素氧化酶3个亚基基因 NADH氧化还原酶7个亚基基因 ATP酶2个亚基基因
线粒体基因组编码tRNA的基因
L链： tRNAGlu、tRNAAla、tRNAAsn、 tRNACys、tRNATyr、tRNASer(UCN)、 tRNAGln和tRNAPro H链：tRNAPhe、tRNAVal、tRNALeu(UUR) 、tRNALeu(CUN)、tRNAIle、tRNAMet、 tRNASer(AGY)、tRNATrp、tRNAAsp、 tRNALys、tRNAGly、tRNAArg、tRNAHis 和tRNAThr
3、线粒体基因突变的类型
碱基突变
错义突变：mRNA基因突变 蛋白质生物合成基因突变：tRNA或rRNA基因突变
缺失、插入突变
缺失突变：mtDNA的异常重组或在复制过程中 异常滑动所致。 插入突变：较少见。
拷贝数变异
通常为mtDNA拷贝数大大低于正常，分为常染 色体显性或隐性遗传，提示该病是由核基因缺陷 所致线粒体功能障碍。
主要表现为双耳对称性高频听力损害。
氨基糖苷类药物性耳聋的发病机制
常规剂量的氨基糖甙类抗生素致聋的分子机理
临床上线粒体12S rRNA的m.1555A>G和m.1494C>T 突变可以检测氨基糖甙类抗生素高敏个体，携带该 突变的个体本人及其母系亲属均为高危人群。
氨基糖苷类药物性耳聋的发病机制
2个rRNA（12S、16S） 22个tRNA 13个与氧化磷酸化有关 的蛋白质
线粒体中的其他1500余个蛋白是由分散在染 色体中的核DNA编码，这些基因编码的线粒 体蛋白在细胞质核糖体中合成，通过线粒体 蛋白转入系统有选择地运输到线粒体内。
2、线粒体基因组(mtDNA)
线粒体基因组编码蛋白质的基因
mtDNA的复制分离
5、线粒体DNA的阈值效应
同质性（homoplasmy）：每个细胞内的所有 mtDNA都相同，全部突变或者全部正常。 异质性（heteroplasmy）：在同一细胞里的mtDNA 同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA。 阈值：在异质性细胞中，异质性细胞的表现型依赖 于细胞内突变型和野生型mtDNA的相对比例，能引 起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量 称为阈值。
8.2 线粒体疾病
线粒体疾病：由于线粒体呼吸链机能 失调导致的一组异质性疾病。这些疾病可 由核基因或mtDNA突变引起。
线粒体疾病的特征性表现
遗传方式复杂。 疾病的表现非常复杂。 环境因素和遗传背景在疾病的发生发展与 表现上有着复杂的影响。
一、 Leber遗传性视神经病（LHON）
Leber遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON）于1871年由Leber医生首次 报道。
线粒体12S rRNA的A1555G和C1494T突变二级结构图
三 、线粒体突变相关的原发性高血压 四、非胰岛素依赖型糖尿病 五、MERRF综合征（肌阵挛性癫痫伴破碎
红纤维病） 六、MELAS综合征（线粒体脑肌病合并乳
酸血症及卒中样发作）
The ห้องสมุดไป่ตู้nd
4、线粒体DNA的遗传瓶颈
卵母细胞中大约有10万个线粒体，在卵母细胞到卵 细胞的发育过程中，线粒体的数目会锐减到100个 以下，这个过程被称之为遗传瓶颈效应（genetic bottle neck effect）。 如果通过遗传瓶颈携带某种突变的一个线粒体被保 留下来，细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发 生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不 同比例的突变型mtDNA分子，这种随机分配导致 mtDNA异质性变化的过程称为复制分离。
8.1 线粒体基因组的分子结构 和遗传学特征
8.2 线粒体疾病
8.1 线粒体基因组的分子结构 和遗传学特征
一、线粒体基因组的分子结构
1、线粒体的起源
内共生假说：线粒体来源于被原始的前真核 生物吞噬的好氧性细菌，这种细菌和前真核 生物共生，在长期的共生过程中演化成了线 粒体。
环状结构
包括37个基因：