双相情感障碍最新GWAS结果

双相情感障碍最新GWAS结果

GWAS（Genome-wide association study），即全基因组关联分析，是指在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即单核苷酸多态性（SNP），从中筛选出与疾病相关的SNPs。自从2005年第一篇复杂疾病（年龄相关性黄斑变性）的全基因组关联研究以来，12年来，GWAS在多种复杂疾病中都取得了进展，比如精分的108 loci。2011年，PGC小组发现了1个novel的和3个已知的Bipolar Disorder的risk loci(7,481 cases/9,250 controls)。

众所周知，提高样本量会找到更多genome-wide significant的loci，因此在今年他们用20,352 BD cases和31,358 controls又进行了BD的GWAS研究，找到了30个loci。今天小编就为大家解读一下这篇preprint在bioRxiv的文章~文章的题目是：Genome-wide association study identify 30 Loci Associated with Bipolar Disorder。

Bipolar Disorder简介

双相障碍是一种精神疾病，临床表现为抑郁和情绪高涨期交替出现，其终身患病率大约为1-2%。根据躁狂的程度，与抑郁期、躁狂期发作时间，可以将BD分为BD1跟BD2两个亚型。有的病人临床表现既有双相障碍的特征又有精神分裂症的特征，我们讲这类病人定义为schizoaffective disorder (SAB)。

数据和数据处理流程

数据

GWAS Meta-analysis data: 32个队列总共20,352 病人和31,358对照(from European descent；genotype data)

Follow-up study data: 7 个队列总共9,412病人和137,760对照(genotype data)

Combined: 前面两套数据GWAS结果的集合

数据处理流程

首先对genotype数据进行QC（利用plink对snp和样本进行质

控，如果样本中有二级亲属，则随机选取一个样本），质控完成以后用IMPUTE2/SHAPEIT对数据进行imputation，LD pruning后对得到的SNPs进行关联分析，选取了p<0.0001和r2<0.1的snp作为lead snp，在follow-up study和combined analysis的时候，只对这881个lead SNPs进行了关联分析，最终找到了30个genome-wide significant的loci。

主要结果

Results 1: GWAS of BD

Table1给出了Genome-wide significant bipolar disorder risk loci的详细信息，总共有31个snp是genome-wide significant的，为了判断这31个snp是不是independent的，接下来作者对这31个snp进行了conditional analysis，他们发现有2个variants都在FSTL5这个locus里面，其余的snp都是独立的。

作者对这32个队列进行了PRS（根据P值，分成10个threshold,得到不同的snp set，选择一个target corhot，用另外31个队列建立模型，再计算这个模型对target的拟合优度），他们发现当以P值等于0.01建立模型时，效果最好，此时拟合优度的均值为0.08，即可以解释百分之8的表型方差。

Results 2: GWAS of BD subtypes

Supplemental Figure 4展示了BD1、BD2、SAB的GWAS结果（BD1: 14879 cases；BD2: 3421 cases；SAB: 977 cases），从图中可以看出SAB没有显著的位点，BD2仅仅有2个显著的位点。作者在BD subtypes的研究中找到了type-specific的位点用于接下来的研究。

Resultes 3: Genetic correlations with SCZ, Depression

作者接下来计算了BD与SCZ，depression之间以及BD与其他性状之间的genetic correlations，还利用PRS看了SCZ，depression与BD亚型之间的关系，结果发现BD1与SCZ，BD2与depression更相关，而且他们还发现BD与教育程度正相关而与智力无关。

Results 4:

Systems biology and functional analyses of GWAS results 最后，他们利用SMR去找causal的loci，并用MAGMA计算gene-wide association p-values，然后做富集，结果如上两图所示，他们通过SMR找到了6个significant genes，其中LMAN2L最为显示，这个基因很有可能是causal的BD risk loci，而FADS1，NMB和C17ORF65可能是候选的genome-wide significant loci，富集结果可以看出这些基因主要富集在神经元，内源性大麻素信号，以及几种离子通道传输通路上。

总结

这篇文章通过大样本的GWAS研究，找到了30个BD的loci,genetic correlation研究发现BD与SCZ以及教育程度成正相关，LMAN2L很有可能是causal的BD risk loci。