基于配体的药物与设计
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C为化合物产生某种特定生物活性（如ED50，ID50或 MIC等）的浓度，其中logP是疏水参数， Es是立体 参数，σ是电性参数。a, b, ρ，d是方程系数
Hansch模型的提出标志着药物定量构效关系研究的开始， 也被认为从盲目药物设计过渡到合理药物设计的重要标志。
Hansch模型揭开了经典QSAR研究的篇章，成为QSAR发 展历史中的里程碑。
A
26
国外应用CADD成功的实例
A
27
国内药物设计成功的实例
A
Biblioteka Baidu28
比较分子相似因子分析法（CoMSIA）
A
29
A
30
氢键
CoMSIA作为SYBBYL一个模板已经实现商业化，预计今后 的应用将更为广泛。
A
31
QSAR与药效团比较
共同点：
两者均研究具有同类活性的一系列化合物与靶点相互作用，并认定 其活性部位是一致的。
34
阿片类止痛药的药效基团
A
35
药效元素
1.氢键受体 =O、—O—、
=NH、 N
2.氢键给体
A
36
药效特征元素
3.疏水中心：配体与受体上的疏水基团总是倾向于形成紧密的疏
水堆积作用，形成疏水性内核。疏水相互作用本质上包含了熵效应和 范德华相互作用两个部分。疏水基团一般由非极性原子组成，如甲基、 乙基、苯环等。
A
10
A
11
表示化合物上取代基对化学反应的影响。
A
12
指示变量
指示变量：常用于线性自由性相关分析中描述某些不能用连 续性变量说明的某种特征。
通常指示变量的值可为0或1，以表示该结构特征的有无。
该参数属于一种经验性参数，在方程中可以表示某些特定结 构特征对活性的贡献。
举例：具有光学异构体的系列化合物，可应用指示变量将右 旋定为1，左旋定为0
举例几何法（DG）
比较分子力场分析法（CoMFA）
比较分子相似因子分析法 （CoMSIA）
A
20
A
21
A
22
CoMFA的计算步骤
1.确定化合物的活性构象
2.分子的叠加：首先必须必须保证所有分子在三维网格中取向一致。
通常以活性最大的化合物的最优构象作为模板，其余分子都和模板分子 骨架上的相应原子重叠。
分子的共同特征的药效团。
该药效团可以反映这些化合物在三维
结构上一些共同的原子、基团或化学
功能结构及其空间取向，这些特征往
往对于配体的活性起着至关重要的作
用A 。
40
基于配体的药效团
基本步骤 1. 活性小分子的选取：
第一步就是选取恰当的活性小分子作为集训分子，训练集分子的质量 高低直接决定着所得到药效团的准确度。训练集分子的选取原则是：分 子数目以 2-32 为宜；分子骨架需具备一定的差异性，从而能够代表不同 系列同系物的结构特征；尽量选择活性最强的化合物、刚性大的分子。
不同点：
A
32
A
33
1.定义
药效团：指某一活性化合物中，对其活性有着重要影响的一部
分结构。
药效团 组成
药效元素： 往往是通过实验找出的对活性有贡 献的共同原子或功能基。这些原子 或功能基通过氢键、静电或范德华 力与受体的键合点发生作用。
几何约束： 指药效元素之间的距离、角度和二 面角。
5-HT6 受体拮抗剂药效A团模型示意图
药效团构建最终的目的是为了使用得到的药效团模 型指导实验化合物的改造，或者使用药效团模型搜索化 合物数据库，寻找骨架新颖的先导化合物分子。
A
42
药效团模型的应用
——HIV-1 整合酶抑制剂的发现
HIV-1 整合酶对于 HIV 病毒在人体内存活并形成持续感染 起着至关重要的作用。HIV-1 整合酶抑制剂能够有效地拮抗 整合酶的活性，从而抑制病毒感染，达到治疗疾病的目的。
活性测定最终结果表明，在这 110 个化合物中，48 个具有整合酶 抑制活性，其中 27个化合物骨架非常新颖，13 个活性非常强 (IC50<30 uM)。
A
46
基于药效团的 HIV-1 整合酶抑制剂A新先导化合物发现流程示意图
47
感谢观赏
A
48
2D-QSAR
Hansch方法 Free-Wilsom方法 分子链接性指数法
A
9
经典的QSAR模型——Hansch模型
1964年，Hansch和Fujita等人提出，分子的生物活性主要是 由其静电效应、立体效应和疏水效应决定的，并且假设这三 种效应彼此可以独立相加。据此提出Hansch模型：
lo 1 /C g ) a ( lo P b g E s d
◆ 1900年前后，Meyer和Overton分别观察到一些简单有 机分子的相对麻醉作用与其脂水分配系数呈平行关系。
◆ 20世纪60年代，Hansch和藤田借鉴有机化学中有关取代 基电性效应对反应活性的定量分析原则，并进一步外推到
构效关系的研究中，才真正确立了定量构效关系方程。
A
8
3.二维定量构效关系
A
13
QSAR的统计分析和评价
有很多内部检验的方法可以用来估测一个模型的拟合能力、稳定性 和内部预测能力，如拟和相关系数、交互检验、Y 随机和各种残差表 示方式（均方根误差、标准偏差等）等。
相关系数(R)
R 1
(yexpypre)d2
(yexpym
)2
ean
标准偏差(s) s
(yexpypre)d2
A
43
HIV-1 整合酶抑制剂训练集分子
A
44
HIV-1 整合酶基于功能特征的药效团
A
45
采用得到的药效团模型，研究人员使用 Catalyst 搜索了一个包含 15 万个小分子的化合物数据库，搜索得到了 1700 个命中结构。
然后研究人员将这 1700 个化合物采用分子对接方法对接到 HIV-1 整合酶的活性口袋，进一步选择了 110 个结合自由能最高的化合物， 并进行生物活性测定。
基于配体的药物 设计
二维定量构效关系 2D-QSAR
Hansch 方法
三维定量构效关 系3D-QSAR
CoMFA 方法
药效团
A
5
A
6
QSAR的定义
QSAR：从定量角度运用数学模型来研究药物化 学结构因素与特定生物活性强度之间的关系。
A
7
QSAR的发展史
◆ 19世纪中叶，科学家开始把QSAR作为现代药物设计的重 要研究方法。
图为正电荷中心
A
39
2.药效团的构建
受体结构已知
分析受体的作用位点以及药物 分子和受体之间的相互作用模 式， 根据预测的复合物结构或相互 作用信息来推知可能的药效团 结构，得到基于受体结构的药 效团。
受体结构未知或作用 机制不明确
先收集一系列活性小分子，进行结构
-活性研究，并结合构象分析、分子
叠合等手段，得到一个基于这些配体
A
23
CoMFA的流程图
A
24
3.建立网格，计算场效应：将重叠好的分子放在一个足够大的三
维网格中，该网格按一定步长均匀划分产生格点；每个格点上用一个 探针原子（如Csp3+）在网格中以一定的步长移动（通常2nm），计算 格点上探针与化合物相互作用能（一般是立体场、静电场），以此确 定化合物周围各种力场的空间分布。
nk1
R, F越高，s越 小，表明模型 的拟合能力越 强
F检验值
F
R2(n k 1) k(1 R)2
A
14
最常用交互检验方法：留一法（leave-one-out）
QSAR预测能力评估的主要方法之一
交互检验：依次从N个样本中抽出1个样本，用剩下的N-1个样本来 建立构效关系模型，然后用建立的模型预测抽取出来的1个样本的 活性，重复这个操作，直到所有样本都被抽去和预测。然后，计算 预测误差的平方和PRESS和交互检验相关系数rcv 。
A
37
药效特征元素
4.芳香中心：芳环中心主要是五元和六元芳环，如噻吩、苯环等，
主要形成∏ -∏ 相互作用。
A
38
5.电荷中心：指配体上的带电基团，由于具有较多的部分电荷，
这些基团往往可以和受体形成盐桥或较强的静电吸引作用。
比如，在生理 PH 下，脂肪胺会质子化形成正电荷中心，而羧 基会去质子化形成负电荷中心。
PR E (y p S r e S y e dx )2p
QLOO 1
PRESS (ypredymea)n2
A
15
优点：物理化学意义明确 Hansch方程中的各个变量都有明确的物理化学意义，可以
用来解释和推测药物分子的作用机理，进而指导新药的设计， 因此在药物设计中取得了广泛的应用。例如当系数a大于0时， 表示增加化合物的疏水性可以提高化合物的活性，如果ρ小于0， 表示强的给电子基团可以提高化合物的活性等。
研究人员首先从文献收集了 5 种已知的 HIV-1 整合酶抑制剂，以此作 为训练集使用 Catalyst 的 Hiphop 算法拟合产生了一个基于这些抑制剂 共 同 特 征 的 药 效 团 ， 该 药 效 团 由 两 个 氢 键 给 体 (HBD) 、 一 个 氢 键 受 体 (HBA)和一个疏水团组成。如下图。
2.小分子构象分析：
首先得到在某一能量范围内的低能构象。对于每一个化合物分子，得
到的构象数目可能会有 10-255 个，与分子本身的柔性有关。构象分析保 留的构象数目必须适中，太少则可能找不到分子的活性构象，太多则会
给构象叠合造成一定的困难。在 Discovery Studio 和 Catalyst 中都会对 保留的构象数有明确的限制。
基于配体的药物设计
A
1
A
2
基于受体的药物设计：在已知生物大分子靶点结构 的情况下，直接考虑药物与靶点的相互作用来进行 药物设计。
量体裁衣
量衣裁衣
基于配体的药物设计：在生物靶点未知的情况下，
通过研究与靶点具有特异性结合配体的结构性信息，
发现先导化合物的方法。
A
3
基于配体的药物设计流程
A
4
定量构效关系 QSAR
在Hansch方法的指导下，人们成功地设计了诺氟沙星等喹 诺酮类抗菌药。
A
16
Hansch模型应用举例
Br CH3
X
N CH3
一系列抗肾上腺素的活性化合物
Y
疏水性参数 Hammett常数 立体参数
17
A
17
A
18
Hansch模型应用举例
预测结果
A
19
4.三维定量构效关系
3D-QSAR
分子性状分析法（MSA）
4.偏最小二乘法分布：首先用交叉验证法检验所得模型的预测能
力，并确定最佳主成分数，再以得出的最佳主成分对变量进行回归分 析，拟合QSAR模型。
A
25
5.用三维等势线系数图显示QSAR方程，体现结构和活性关系。
图中各取代基性质及方位变化对活性的影响用不同颜色表示。用户可进 一步设计新的化合物，并预测其活性。
A
41
3．分子叠合及药效团的产生：
在叠合时，小分子的公共药效元素往往作为分子间叠合的叠合点。 分子叠合往往会提供多个药效团模型。用来建立药效团模型的分子 需要和受体之间具有相似的作用机制，这样才能保证所有分子具有 相似的药效模式。
4．药效团模型的评价、修正以及数据库搜索：
最后一步是药效团模型的修正。分子叠合得到的药效团模型往往 不是最优的，可能还需要根据自己的经验和其它实验或计算的结果 对药效团模型作进一步的修正。
Hansch模型的提出标志着药物定量构效关系研究的开始， 也被认为从盲目药物设计过渡到合理药物设计的重要标志。
Hansch模型揭开了经典QSAR研究的篇章，成为QSAR发 展历史中的里程碑。
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国外应用CADD成功的实例
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国内药物设计成功的实例
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Biblioteka Baidu28
比较分子相似因子分析法（CoMSIA）
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氢键
CoMSIA作为SYBBYL一个模板已经实现商业化，预计今后 的应用将更为广泛。
A
31
QSAR与药效团比较
共同点：
两者均研究具有同类活性的一系列化合物与靶点相互作用，并认定 其活性部位是一致的。
34
阿片类止痛药的药效基团
A
35
药效元素
1.氢键受体 =O、—O—、
=NH、 N
2.氢键给体
A
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药效特征元素
3.疏水中心：配体与受体上的疏水基团总是倾向于形成紧密的疏
水堆积作用，形成疏水性内核。疏水相互作用本质上包含了熵效应和 范德华相互作用两个部分。疏水基团一般由非极性原子组成，如甲基、 乙基、苯环等。
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10
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表示化合物上取代基对化学反应的影响。
A
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指示变量
指示变量：常用于线性自由性相关分析中描述某些不能用连 续性变量说明的某种特征。
通常指示变量的值可为0或1，以表示该结构特征的有无。
该参数属于一种经验性参数，在方程中可以表示某些特定结 构特征对活性的贡献。
举例：具有光学异构体的系列化合物，可应用指示变量将右 旋定为1，左旋定为0
举例几何法（DG）
比较分子力场分析法（CoMFA）
比较分子相似因子分析法 （CoMSIA）
A
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CoMFA的计算步骤
1.确定化合物的活性构象
2.分子的叠加：首先必须必须保证所有分子在三维网格中取向一致。
通常以活性最大的化合物的最优构象作为模板，其余分子都和模板分子 骨架上的相应原子重叠。
分子的共同特征的药效团。
该药效团可以反映这些化合物在三维
结构上一些共同的原子、基团或化学
功能结构及其空间取向，这些特征往
往对于配体的活性起着至关重要的作
用A 。
40
基于配体的药效团
基本步骤 1. 活性小分子的选取：
第一步就是选取恰当的活性小分子作为集训分子，训练集分子的质量 高低直接决定着所得到药效团的准确度。训练集分子的选取原则是：分 子数目以 2-32 为宜；分子骨架需具备一定的差异性，从而能够代表不同 系列同系物的结构特征；尽量选择活性最强的化合物、刚性大的分子。
不同点：
A
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1.定义
药效团：指某一活性化合物中，对其活性有着重要影响的一部
分结构。
药效团 组成
药效元素： 往往是通过实验找出的对活性有贡 献的共同原子或功能基。这些原子 或功能基通过氢键、静电或范德华 力与受体的键合点发生作用。
几何约束： 指药效元素之间的距离、角度和二 面角。
5-HT6 受体拮抗剂药效A团模型示意图
药效团构建最终的目的是为了使用得到的药效团模 型指导实验化合物的改造，或者使用药效团模型搜索化 合物数据库，寻找骨架新颖的先导化合物分子。
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42
药效团模型的应用
——HIV-1 整合酶抑制剂的发现
HIV-1 整合酶对于 HIV 病毒在人体内存活并形成持续感染 起着至关重要的作用。HIV-1 整合酶抑制剂能够有效地拮抗 整合酶的活性，从而抑制病毒感染，达到治疗疾病的目的。
活性测定最终结果表明，在这 110 个化合物中，48 个具有整合酶 抑制活性，其中 27个化合物骨架非常新颖，13 个活性非常强 (IC50<30 uM)。
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基于药效团的 HIV-1 整合酶抑制剂A新先导化合物发现流程示意图
47
感谢观赏
A
48
2D-QSAR
Hansch方法 Free-Wilsom方法 分子链接性指数法
A
9
经典的QSAR模型——Hansch模型
1964年，Hansch和Fujita等人提出，分子的生物活性主要是 由其静电效应、立体效应和疏水效应决定的，并且假设这三 种效应彼此可以独立相加。据此提出Hansch模型：
lo 1 /C g ) a ( lo P b g E s d
◆ 1900年前后，Meyer和Overton分别观察到一些简单有 机分子的相对麻醉作用与其脂水分配系数呈平行关系。
◆ 20世纪60年代，Hansch和藤田借鉴有机化学中有关取代 基电性效应对反应活性的定量分析原则，并进一步外推到
构效关系的研究中，才真正确立了定量构效关系方程。
A
8
3.二维定量构效关系
A
13
QSAR的统计分析和评价
有很多内部检验的方法可以用来估测一个模型的拟合能力、稳定性 和内部预测能力，如拟和相关系数、交互检验、Y 随机和各种残差表 示方式（均方根误差、标准偏差等）等。
相关系数(R)
R 1
(yexpypre)d2
(yexpym
)2
ean
标准偏差(s) s
(yexpypre)d2
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HIV-1 整合酶抑制剂训练集分子
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HIV-1 整合酶基于功能特征的药效团
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45
采用得到的药效团模型，研究人员使用 Catalyst 搜索了一个包含 15 万个小分子的化合物数据库，搜索得到了 1700 个命中结构。
然后研究人员将这 1700 个化合物采用分子对接方法对接到 HIV-1 整合酶的活性口袋，进一步选择了 110 个结合自由能最高的化合物， 并进行生物活性测定。
基于配体的药物 设计
二维定量构效关系 2D-QSAR
Hansch 方法
三维定量构效关 系3D-QSAR
CoMFA 方法
药效团
A
5
A
6
QSAR的定义
QSAR：从定量角度运用数学模型来研究药物化 学结构因素与特定生物活性强度之间的关系。
A
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QSAR的发展史
◆ 19世纪中叶，科学家开始把QSAR作为现代药物设计的重 要研究方法。
图为正电荷中心
A
39
2.药效团的构建
受体结构已知
分析受体的作用位点以及药物 分子和受体之间的相互作用模 式， 根据预测的复合物结构或相互 作用信息来推知可能的药效团 结构，得到基于受体结构的药 效团。
受体结构未知或作用 机制不明确
先收集一系列活性小分子，进行结构
-活性研究，并结合构象分析、分子
叠合等手段，得到一个基于这些配体
A
23
CoMFA的流程图
A
24
3.建立网格，计算场效应：将重叠好的分子放在一个足够大的三
维网格中，该网格按一定步长均匀划分产生格点；每个格点上用一个 探针原子（如Csp3+）在网格中以一定的步长移动（通常2nm），计算 格点上探针与化合物相互作用能（一般是立体场、静电场），以此确 定化合物周围各种力场的空间分布。
nk1
R, F越高，s越 小，表明模型 的拟合能力越 强
F检验值
F
R2(n k 1) k(1 R)2
A
14
最常用交互检验方法：留一法（leave-one-out）
QSAR预测能力评估的主要方法之一
交互检验：依次从N个样本中抽出1个样本，用剩下的N-1个样本来 建立构效关系模型，然后用建立的模型预测抽取出来的1个样本的 活性，重复这个操作，直到所有样本都被抽去和预测。然后，计算 预测误差的平方和PRESS和交互检验相关系数rcv 。
A
37
药效特征元素
4.芳香中心：芳环中心主要是五元和六元芳环，如噻吩、苯环等，
主要形成∏ -∏ 相互作用。
A
38
5.电荷中心：指配体上的带电基团，由于具有较多的部分电荷，
这些基团往往可以和受体形成盐桥或较强的静电吸引作用。
比如，在生理 PH 下，脂肪胺会质子化形成正电荷中心，而羧 基会去质子化形成负电荷中心。
PR E (y p S r e S y e dx )2p
QLOO 1
PRESS (ypredymea)n2
A
15
优点：物理化学意义明确 Hansch方程中的各个变量都有明确的物理化学意义，可以
用来解释和推测药物分子的作用机理，进而指导新药的设计， 因此在药物设计中取得了广泛的应用。例如当系数a大于0时， 表示增加化合物的疏水性可以提高化合物的活性，如果ρ小于0， 表示强的给电子基团可以提高化合物的活性等。
研究人员首先从文献收集了 5 种已知的 HIV-1 整合酶抑制剂，以此作 为训练集使用 Catalyst 的 Hiphop 算法拟合产生了一个基于这些抑制剂 共 同 特 征 的 药 效 团 ， 该 药 效 团 由 两 个 氢 键 给 体 (HBD) 、 一 个 氢 键 受 体 (HBA)和一个疏水团组成。如下图。
2.小分子构象分析：
首先得到在某一能量范围内的低能构象。对于每一个化合物分子，得
到的构象数目可能会有 10-255 个，与分子本身的柔性有关。构象分析保 留的构象数目必须适中，太少则可能找不到分子的活性构象，太多则会
给构象叠合造成一定的困难。在 Discovery Studio 和 Catalyst 中都会对 保留的构象数有明确的限制。
基于配体的药物设计
A
1
A
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基于受体的药物设计：在已知生物大分子靶点结构 的情况下，直接考虑药物与靶点的相互作用来进行 药物设计。
量体裁衣
量衣裁衣
基于配体的药物设计：在生物靶点未知的情况下，
通过研究与靶点具有特异性结合配体的结构性信息，
发现先导化合物的方法。
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基于配体的药物设计流程
A
4
定量构效关系 QSAR
在Hansch方法的指导下，人们成功地设计了诺氟沙星等喹 诺酮类抗菌药。
A
16
Hansch模型应用举例
Br CH3
X
N CH3
一系列抗肾上腺素的活性化合物
Y
疏水性参数 Hammett常数 立体参数
17
A
17
A
18
Hansch模型应用举例
预测结果
A
19
4.三维定量构效关系
3D-QSAR
分子性状分析法（MSA）
4.偏最小二乘法分布：首先用交叉验证法检验所得模型的预测能
力，并确定最佳主成分数，再以得出的最佳主成分对变量进行回归分 析，拟合QSAR模型。
A
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5.用三维等势线系数图显示QSAR方程，体现结构和活性关系。
图中各取代基性质及方位变化对活性的影响用不同颜色表示。用户可进 一步设计新的化合物，并预测其活性。
A
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3．分子叠合及药效团的产生：
在叠合时，小分子的公共药效元素往往作为分子间叠合的叠合点。 分子叠合往往会提供多个药效团模型。用来建立药效团模型的分子 需要和受体之间具有相似的作用机制，这样才能保证所有分子具有 相似的药效模式。
4．药效团模型的评价、修正以及数据库搜索：
最后一步是药效团模型的修正。分子叠合得到的药效团模型往往 不是最优的，可能还需要根据自己的经验和其它实验或计算的结果 对药效团模型作进一步的修正。