复旦课件非特异性免疫反应

静息时：胞体较小，细胞器不发达，几乎不运动，
寿命长，更新率低
防御屏障被突破以及入侵信号到来 巨噬细胞转向活化：细胞增大，代谢增强，溶酶体增多，
细胞的变形运动，吞噬能力均增强。
全副武装，超级杀手：LPS，干扰素的刺激下，激活为超活
化巨噬细胞；不能处理抗原，但吞噬力更增强；释放H2O2、 超氧离子和肿瘤坏死因子等活性物质，代谢极活跃，寿命短。
吞噬的细菌
杀灭 肿瘤细胞
病毒感染细胞
寄生虫
巨噬细胞吞噬利什曼原虫
巨噬细胞（绿色）正伸出“手”捕捉死亡细胞（橙色）
巨噬细胞（绿色）已经将死亡的细胞（橙色）吞噬
单核-吞噬细胞的功能
抗原 呈递作用
吞噬并杀伤 病原微生物
--吞噬杀伤和清除作用 --分泌细胞因子和其他炎性介质 --加工处理提呈抗原，启动特异 性免疫应答
目前应用LAK细胞过继免疫疗法（adoptiveimmunotherapy） 与直接注射IL-2等细胞因子联合治疗某些肿瘤，已获得一定的疗 效。
1、防御素
2、补体
3、溶菌酶
4、干扰素
5、其他效应因子（氧自由基、一氧化氮、脂质介
质、 C-反应蛋白）
1）防御素

防御素(defensin)是一类耐受蛋白酶的


闭门羹---- 阻止病毒入侵宿主细胞
突破口----杀灭病毒
地雷阵----阻止病毒基因复制与转录 防御素可以与细胞膜表面促 肾上腺皮质激素 (ACTH)，人 硫酸肝素糖蛋白（HSPG）， 低密度脂蛋白受体（LDLR） 等相结合；


血浆：蛋白纤维原
血清：各种抗体、信号蛋白、淋巴因子
含多种消化酶，可以 穿越血管壁，发挥吞 噬功能
嗜中性粒细胞（90%） 嗜酸性粒细胞 嗜碱性粒细胞
吞噬性
白细胞
非吞噬性
单核细胞
血液中：单核细胞
组织中：巨噬细胞
淋巴细胞 NK细胞


形态：染色后，细胞中多 着色颗粒 功能：吞噬杀死病原物 包括：
粘膜的屏障作用实现

人体最大的器官 双重屏障作用：
◦ 防止体内水分、电解质 等的丢失 ◦ 阻止外界有害物质的侵 入


最外层为角质层，微 生物不易侵入 微生物的对策：伤口、 媒介动物叮咬
皮肤组织结构示意图


粘膜：消化、呼吸、排泄、生殖等各器官内壁细胞, 不断分泌粘液，保持其表面湿润 粘液可粘附入侵物，进而排除之
渣被排出胞外。
不完全吞噬
有些病原体，如结核杆菌、麻风杆菌等胞内寄生菌，
具有抗吞噬溶酶体形成或抗溶菌酶等逃避机制
组织损伤
吞噬过程中释放水解酶造成邻近组织损伤和炎症反应
结核肉芽肿
结核分枝杆菌能抑制细胞内吞噬小体与溶酶体的 融合，避免细菌被降解。 在免疫力低下的机体内，随吞噬细胞移动，造成 扩散。
支气管，显示上皮细胞及其下的粘液腺等
支气管上皮覆盖粘液层

皮肤和粘膜上分布做大量的微生物 构成粘膜细菌屏障
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Large intestine Skin Vagina Mouth Nose Throat
1014 1012 1010 1010 1010 1010
占领病原微生物的吸附位点 拮抗病原微生物的生长
Target cell NK cell NK cell
NK细胞杀肿瘤
双特异性抗体对肿瘤细胞的杀伤
LAK细胞（淋巴因子激活的杀伤细胞 lymphokine activated killer cell）
病人外周血
分离 淋巴 细胞
大量 IL-2
培养
3-4天
诱导出对肿 瘤具有杀伤 作用的淋巴 细胞
病人
病原体 吞噬细胞（偶然相遇，或各种趋化因子的吸引作用） 游走和趋化：病原菌刺激细胞后，组织产生趋化因 子，吸引中性粒细胞等向病灶移动、黏附 识别与结合：吞噬细胞受体识别“病原体相关分子
模式”（PAMP）
杀灭：水解酶、溶菌酶等多种酶类和其它杀菌物质
的作用下杀灭病原体
识别与结合
吞噬细胞表达很多种
模式识别受体（PRR）
NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY ，2012

直接杀伤靶细胞（无需 抗原预先致敏、无MHC 限制性）

早于T细胞释放IFN-，
诱导巨噬细胞活化
NK细胞
效应机制:抗病毒、抗肿瘤
（1）胞毒效应：ADCC, 穿孔素和 颗粒酶 （2）分泌细胞因子：分泌IFN- 并诱导巨噬细胞活化 （3）细胞因子IFN- ，IL-2，IL12可增强NK杀伤活性
(Specific Immunity)
也参与特异性免疫

非特异性免疫：又称固有免疫或天然免疫，是机体 在长期的种系发育与进化过程中逐渐建立起来的天 然防御功能。

特点：
1、个体生来就有，可遗传 2、作用无特异性 3、反应发生迅速 4、有种的差异
天然免疫系统—— “免疫军”的常规部队
Elie Metchnikoff（梅契尼柯夫） 1845-1916
• 人的不孕症问题，肺先天性粘液增厚症等 • 哪些信号可以启动中性粒细胞抛出的“天网”？



细胞核分为两段，染色质 较粗糙 具有一定的吞噬性 可以离开血液，进入组织 主要功能是产生毒性蛋白 质，对付某些寄生虫


细胞质少 细胞核常被嗜碱性颗粒 覆盖 功能尚不够清楚 可释放组胺等物质，在 炎症反应中有重要作用
消化道粘膜
阴道粘膜

纤毛运动：帮助排出入侵的异物
通过咳嗽和喷嚏排除异物

皮肤与粘膜不仅是物理屏障，也产生化学防御物质， 抑制微生物的侵袭：
皮肤：汗，油脂 （低pH) 眼：泪，溶菌酶等杀菌分子 唾液：溶菌酶 耳：蜡质
口腔：唾液
胃：酸，消化酶 尿道：尿液的冲刷作用 阴道：酸性环境、乳酸，正常微生物区系
2 9 AU G U S T， N AT U R E，2013 ： 5 4 1
食物，微生物与寿命
限制热量促进肠道细菌的生长， 寿命也会有所延长。 特定细菌，如乳酸杆菌属与寿 命成正相关，其数量因热量限制 而增加。 热量受到限制的饮食减少了与 寿命成负相关的细菌的数量。 限制热量可有效降低血清中炎 症相关蛋白“脂多糖结合蛋白” （LBP）水平
促进免疫系统发育


人体：“温暖的摇篮” ◦ 生活场所 ◦ 营养物质 微生物提供： ◦ 保护人体免遭致病微生物的侵袭 ◦ 刺激免疫发育及免疫应答形成 ◦ 维生素、消化酶等人体不能合成的物质 ◦ 排毒作用
唾液可以杀菌
口腔中某些细菌可以产生过氧化氢， 能杀死白喉杆菌、脑膜炎球菌等。 唾液链球菌形成的抗菌物质能对抗 多种革兰氏阴性菌。 唾液链球菌和变异链球菌等会分泌 一种已糖基转移酶，使蔗糖转变成果 聚糖，可使细菌黏附与牙齿表面，有
细菌发酵糖类产生的乳酸累积后，腐
蚀牙齿表面，引起龋齿。
9月23日美国得克萨斯州一名 男子拥有一个货真价实的“啤
酒肚”，缘于他患上一种罕见
的“自动酿酒综合症”，吃下
的淀粉类食物可在肚子里自动
发酵成酒精，即使滴酒不沾也 会醉倒。
肠道正常菌群失调
非肥胖者和肥胖者的肠道微生物在基因组成和种类丰富程度 上存在显着差别。 丰富程度较低人士的肥胖程度、胰岛素抗性、血脂异常和炎 症程度都有所提高。 微生物丰富程度较低的肥胖者比微生物丰富程度较高者更容 易增加体重。
菌黏在上面，与白细胞里的其他物质，把细菌毒杀或吞吃掉。
• 这种由丝状体物质构成的网还能对人体内健康的细胞起到 保护作用。
• 这些由丝状体物质编成的网，在发挥完杀敌和护体作用
后，就自行化解，神秘地消失了。 • 人体内性粒细胞与细菌拼杀精疲力竭时，自行解体，从 体内抛出丝状物质--DNA缠绕起便构成了细菌难逃人体"天 网”
NATURE COMMUNICATIONS （2013）4:216
生理上的屏障结构
1）血脑屏障： 脑毛细血管壁与星形胶质细胞 形成胶质膜组成
阻挡病原体及其有毒产物从血液透 入脑组织或脑脊液，保护中枢神经 系统的稳定。 婴幼儿因其血脑屏障还未发育完善，
故易患脑膜炎或流行性乙型脑炎等传染病。



老年痴呆（阿尔茨海默氏症）是一种不可逆的、 渐进性脑部疾病，破坏记忆和思维能力，最终 会扰乱主要器官的功能。 β-淀粉样蛋白质与老年痴呆的发展有关，这种 蛋白质会破坏神经元，使得患者认知受损、记 忆丧失。 血脑屏障中P-糖蛋白可清除β-淀粉样蛋白质， P-糖蛋白表达降低，有可能是阿尔茨海默氏症 早期迹象。通过影响血脑屏障，可以减缓β— 淀粉样蛋白质的积累。
--甘露糖受体
--海藻糖受体
--Fc受体 --补体受体 --Toll样受体
发现了识别微生物激活先天免疫 系统（身体免疫反应的第一步） 的关键受体蛋白
发现了树突细胞及其对获 得性免疫中所具有的独特 的激活与调节能力
巨噬细胞
（2）吞噬作用的后果
完全吞噬
病原体在吞噬溶酶体中被杀灭和消化，未消化的残
Nobel Prize in 1908
皮肤和黏膜的阻挡作用
非 特 异 性 免 疫
第一道防线
（屏障结构）
黏膜上纤毛的清扫作用 分泌物的杀菌作用
内部屏障作用
吞噬细胞吞噬病原体
第二道防线
（效应细胞及效应 分子）
NK细胞杀伤作用
炎症反应及效应分子
先天的，对多种病原体有防御作用
非特异性免疫
主要依靠直接与环境接触的皮肤和
分泌 细胞因子
IL-1 IL-6 IL-12 TNF- a IL-8 GM-CSF
杀伤 肿瘤细胞
--抗肿瘤作用
酶
溶菌酶 酸性水解酶 赖氨酸酶 酯酶 胶原蛋白酶 弹性纤维蛋白酶
其它因子
前列腺素 白三烯 补体成分 纤维蛋白 结合蛋白 凝血因子
（1）吞噬过程
吞噬过程 游走和趋化-识别与结合-吞入-杀灭
2）胎盘屏障：
子宫内膜和绒毛膜滋养层细胞组成 能阻挡病原微生物由母体通过胎盘感染胎儿， 但并不妨碍母子间的物质交换。 妊早期(前三个月内)此屏障不完善, 此时孕 妇若感染某些病毒(风疹病毒、巨细胞病毒等) 可致胎儿畸形、流产或死胎等。
3）种间屏障 “牛病而羊不病，鸡病而鸭不病，人病而禽兽不病”
-《瘟疫论》
固有免疫 (Innate Immunity)
适应性免疫
(Adaptive Immunity) 获得性免疫 (Acquired Immunity) 特异性免疫
天然免疫
(Native Immunity)
非特异性免疫
(Nonspecific Immunity) 种系发育，进化形成 生来具备，应答迅速 非特异性抗感染免疫
◦ 嗜中性颗粒细胞 ◦ 嗜酸性颗粒细胞 ◦ 嗜碱性颗粒细胞
成髓细胞 早幼粒细胞 髓细胞
晚幼粒细胞
带状核细胞 嗜中性粒细胞
颗粒细胞的形成过程



常又被称为多态核细胞 细胞核分为3-5段，核物 质浓缩 有很强的吞噬性和运动性 在感染的早期活性强


特点：
血液中、数量多（占70%）、寿命短、更新快 不是抗原呈递细胞，而是专职杀伤细胞
分子，对细菌、真菌及包膜病毒有广谱
的直接杀伤作用。

分子量 3-4kD的阳离子多肽，是哺乳动
物中性粒细胞溶酶体内的主要杀菌分子。

哺乳动物内存在α-防御素和β-防御素
嗜中性粒细胞 正在消化杆状 炭疽菌

静电吸引：结合病原体负电荷成分（LPS，磷壁酸， 病毒包膜脂质） 通道形成：与细菌质膜上带负电荷分子相互作用,增 加生物膜的通透性，形成稳定通道； 内容物外泄：通道形成后,防御素进入细胞内，其他 胞外分子也伴随进入(如肽、蛋白质或无机离子), 靶 细胞的重要物质(如盐离子和大分子)渗出，致使靶 细胞发生不可逆损伤而死亡。

• 机体受到某些细菌感染发生炎症时，除白细胞总数 增加外，中性粒细胞的比例显著提高。这些细胞常在 吞噬细菌后自身也坏死成为脓细胞。
• 科学家在观察人体免疫系统对付细菌的过程中意外发现， 在那些被人体灭菌勇士白血球杀死的细菌周围，经常会看到
一些丝状物质。
• 这些丝状物质相互缠，构成了网。这些网能够迅速把细

在血液中没有吞噬功能 进入身体组织后成为巨噬细胞
单核-巨噬细胞（MPS）
来源于骨髓干细胞 广泛分布于全身各组织和器官多才多艺的边防哨兵

天然免疫的主要成分
◦ 专职吞噬细胞 ◦ 强大的杀伤细胞

递呈抗原（专职抗原递呈细胞）
巨噬细胞的三种活化状态
静息状态（resting state） 活化状态（primed state） -- 炎症反应，IFN- 亢奋状态（activated state） -- C3b+LPS+IFN-
种间屏障可能取决于宿主细胞是否表达相应受体。

快速启动的非特异性的防御反应 包括：
◦ 细胞的吞噬作用
◦ 天然杀伤细胞的细胞外杀伤作用
◦ 抗微生物感染的分子
◦ 炎症反应、发烧
固有免疫细胞：（吞噬细胞、NK细胞）

红细胞：输送氧气


血小板：分泌各种淋巴因子，维持血管完整性
白细胞：淋巴细胞、各种吞噬细胞