阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的研究进展

前言

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是老年人中最常见的神经系统退行性疾病.由巴伐利亚的神经病理学家阿尔茨海默(Alois Alzheimer) 于1907年首先发现, 并以其名字而命名, 它是发生于老年人群的一种原发性退行性脑病发生老年痴呆症的病因，目前尚未完全清楚[28]。它是引起痴呆最常见的一种类型，它是一种脑退行性疾患；患者的智力、记忆、感觉、定向濉理和判断能力都产生不可逆性的退化，严重危害人类健康，影响老年时期生活质量，对社会、经济造成巨大影响[9 、19 、34]。Alzheimer氏病（AD）是一种发生于老年人群的原发性退行性脑病，其特征性病变为细胞内神经纤维缠绕（NFT）及细胞外老年斑（SP）。构成SP的主要成分β淀粉样多肽（βA）为一由淀粉样前体蛋白（APP）剪切而来的分子质量约为4ku的多肽，其神经毒性可能由其氧化作用和在脂质双层中形成的Ca2＋通道所致。

AD通常起病隐匿，为特点性、进行性病程，无缓解，由发病至死亡平行病程约8

－10年，但也有些患者病程可持续15年或以上。AD的临床症状分为两方面，即认知功能减退症状和非认知性精神症状[29]。认知功能障碍可参考痴呆部分。常伴有高级皮层功能受损，如失语、失认或失用和非认知性精神症状。认知功能障碍可参与痴呆部分。根据疾病的发展和认知功能缺损的严重程度，可分为轻度、中度和重度[8]。

最为明显的神经系统体征是肌张力增高，肌体屈曲[27]。病程呈进行性，一般经历8－10年左右，罕见自发缓解或自愈，最后发展为严重痴呆，常因褥疮、骨折、肺炎、营养不良等继发躯体疾病或衰竭而死亡。

该病的病理学改变主要有广泛的神经元的减少或丢失（尤其在皮层及海马）、细胞内神经纤维缠绕（neurofibrillary tangles，NFT）、细胞外老年斑（senile plaque，SP）及嗜刚果红的淀粉样脑血管病变（cerebral amyloid angiopathy，CAA）（主要累及软脑膜和皮层血管）．此外, 还有下列病理特征: 氧化应激增强、小胶质细胞增生、脑组织中胆固醇含量升高、血脑屏障损伤和一些蛋白(包括apoE, cathepthinD 和SOD ) 免疫反应性提高。1984年β淀粉样蛋白首次在AD病患者和个别的唐氏综合征患者脑膜血管里被发现[17 、41 、49]。1985年β淀粉样蛋白被认为是AD病患者脑组织内老年斑的最主要的组成成分。这一发现标志着阿尔茨海默病研究的新纪元的开始[5]。

目前，随着社会人口预期寿命的延长，该病越来越成为影响老年人精神健康的重要问题之一。

Alzheimer 氏病(Alzheimerps disease , AD) 是发生于老年人群的一种原发性退行性脑病, 65 岁以上的老年人口发病率约为5 %～10 %. 患者的思维及记忆功能首先受累, 而后出现情感及行为的异常[6]. 随着病情的加重, 患者日常生活不能自理, 直至病程后期卧床不起. 该病自然病程约为3 ～15 a (年) , 自1907 年Alois Alzheimer 首次描绘该病病例以来, 有诸多研究者对其危险因素和发病机理进行了深入的探讨, 但至今尚无确切的说明[30]. 该病的病理学改变主要有广泛的神经元的减少或丢失(尤其在皮层及海

马) 、细胞内神经纤维缠绕(neurofibrillary tangles , NFT) 、细胞外老年斑(senile plaque , SP) 及嗜刚果红的淀粉样脑血管病变(cerebral amyloid angiopathy , CAA) (主要累及软脑膜和皮层血管) [26]。目前, 随着社会人口预期寿命的延长, 该病越来越成为影响老年人精神健康的重要问题之一。

近年来关于淀粉样前体蛋白( amyloidprecursor protein , APP) 对AD 影响的研究报道甚多。APP的剪切产物,β淀粉样多肽(β2amyloid peptide ,βA), 是构成AD SP的主要成分。APP作为一种管家基因在人体的多种组织中均有表达,但其功能目前尚不清楚。APP 的高表达及某些突变可以引发某些家族的早发性AD,故此APP的致病作用受到了充分的重视[16 、43]。

1APP与AD的关系

阿尔茨海默病是病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年前期或老年期，潜隐起病，缓慢进展，以智能损害为主[10]。病理改变主要为皮层弥漫性脑萎缩，神经元大量减少，并可见老年斑、神经元纤维缠结、颗粒性空泡小体等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少[31]。起病在65岁以前者（老年前期），多有同病家族史，病变发展较快，颞叶及顶叶病变较显著，常有失语和失明。先天愚型者本病发病率较高。本病约占全部痴呆病人的55%，目前已成为发达国家主要保健和社会问题之一。我国亦将该病列为“九五”重点攻关研究的疾病之一[3 、23 、42]。流行病学资料显示，65岁以上人群中痴呆患病率为4%～6%，并随年龄增长而增高，80岁以上老人的患病率为20%左右。部分病人有明显阳性家族史，称家族性阿尔茨海默病，推测可能为常染色体显性遗传，起病常较早[43]。

1.1 APP基因与早发性家族性AD（FAD）

APP蛋白是β-淀粉样物质（Aβ）的前体蛋白，是一种广泛存在于全身诸多组织细胞膜上的跨膜糖蛋白，Aβ位于APP的疏水部分，在细胞膜内部，APP通过降解生成Aβ，

Aβ具有很强的自聚性，形成以后如不能及进清除，则很快形成极难溶解的沉淀。目前，已确认APP基因位于第21号染色体的长臂上。APP基因的缺陷与早发性FAD有关联的证据是：（1）Down综合征患者成年后无一例外地出现AD的病理改变，则Down综合征也是21号染色体异常引起的。（2）发现约1/4的家族性AD病人有APP基因突变。（3）APP基因突变的动物模型，表现出与人AD类似的病理和临床特征，如大脑内局限性Aβ沉积、行为障碍及痴呆症状出现的早晚与年龄相关等[5]。推测其中的发病机理，这些突变使APP基因第717位密码子改变，其所编码的Val被Ⅰle、Gly或Phe所代替，APP蛋白在细胞膜内的Val被更具有疏水性的氨基酸所代替，减弱了APP和膜和结合，致其异常分解为Aβ而发生沉淀，也可能是APP基因的突变破坏了它的合成调节机制，产生高浓度的APP，再降解为Aβ[32]。

另外，最近的研究发现，PS-1基因的多态性与SAD有关，在PS-1第8外显子的3'端存在等位基因1（16位核苷酸是A）和等位基因2（该核苷酸是C）。有研究表明，PS-1内含子1/1基因可能是SAD发病的另一个独立危险因素[9]。但也有人对此引提出异议，吴晓东等[14]认为中国人群中AD与PS-1的基因类型并无关联，提出PS-1基因与AD的关联可能具有人群或种族差.

1.2 APP剪切产物———βA及其在AD 中的作用

近年来关于淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）对AD影响的研究报道甚多．APP的剪切产物，β淀粉样多肽（β-amyloidpeptide，βA），是构成ADSP 的主要成分[4]．APP作为一种管家基因在人体的多种组织中均有表达，但其功能目前尚不清楚．APP的高表达及某些突变可以引发某些家族的早发性AD，故此APP的致病作用受到了充分的重视．

构成SP 及CAA 的主要成分是由APP 剪切而来的分子质量约为4 ku 的多肽, 因其呈β片层结构(β2pleated sheet ), 故文献中将其称为Aβ、βA或βA4. βA 由39～42/ 43 个氨基酸残基组成, 体外人工合成的βA 可以自发聚集成为呈淀粉样结构的纤维. 免疫组织化学实验证明,在SP (及NFT) 中尚存在有其他蛋白质成分, 如α1 抗糜蛋白酶(α12antichymot rypsin ) 、载脂蛋白( apolipoprotein ,Apo) E、载脂蛋白J (ApoJ ) 等. 这些蛋白质成分可以促进βA 的聚集过程, 故被称之为陪伴蛋白(chaperone protein) [3]。