药物临床试验与GCP实用指南第2版总结

Ⅲ
Ⅳ
考察广泛适用条件下（使用人群及周期）药品的疗效和不良反应（罕见） 评价在普通人群或特殊人群中使用的受益与风险关系 改进给药剂量 发现新的适应症
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临床试验的基本原则
伦理道德原则
• 纽伦堡法典（The Nuremberg Code）, 1948年 • 赫尔辛基宣言（Helsinki Declaration），1964年 • 贝尔蒙报告（Belmont Report）， 1979年 • 涉及人类受试者生物医学研究的 国际伦理准则（International Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects），1993 年
科学性原则
• 对照（comparison） • 随机（randomization） • 盲法（blinding） • 可重复（replication）
GCP与现行法律法规
• GCP是有关临床试验的设计、组织、 进行、监查、稽查、记录、分析 和报告的标准。 • 我国与药品临床试验有关的法规 包括：《中华人民共和国药品管 理法》；《中华人民共和国中华 人民共和国药品管理法实施条 例》；《药品注册管理办法》； 《药物临床试验机构资格认定管 理办法（试行）》；《药品注册 现场核查管理规定》；《药品不 良反应报告和监测管理办法》； 其他有关的规定和技术指导原则
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各期临床试验的目的
临床试验 分期 Ⅰ
目的
观测健康志愿者（或患者）的安全性或毒性 药代动力学 评价耐受性，确定最大耐受剂量
Ⅱ
观测少数患者的有效性及受益／风险比 确定最小耐受剂量 对较大剂量患者的疗效比较，增加用ห้องสมุดไป่ตู้人数及用药时间 确定不同患者人群的剂量方案 观察较不常见或迟发的不良反应
药物临床试验与 GCP 实用指南
（第2版）
1
药品研究开发概述 － 新药研发的程序
苗头 化合物
•药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方选择、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、动物药理、毒理、药代动力学研究等。中药还包括药材 的来源、加工级炮制等的研究。生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材料的来源、质量标准、保存条件、生物学特征、遗传稳定性及免疫学的研究等。 •动物实验包括非临床药理学研究、药代动力学研究和毒理学研究；回答与疗效有关的问题，提供吸收、分布、生物转化、排泄速率及程度以及对安全性进行评价。＊GLP
Ⅱ期
• 对治疗作用的初步评价阶段。目的是初步评价药物对目标适应症患者的疗效和安全性，了解患者药代动力学情况，包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。可以根据具 体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。
*中止临床试验的 5 个原因 － 受益／风险比（risk/benefit assessment）；不良反应；疗效很小或无；剂型不稳定或易分解；生产投资超过预计的收益。（时间点？？） • 是治疗作用的确证阶段，为具有足够样本量的随机化盲法对照试验（RCT），试验药物与安慰剂（不含活性物质）或已上市药品的有关参数进行比较。 • 目的是，增加患者接触试验药物的机会，既要增加受试者的人数，还要增加受试者用药的时间；对不同患者人群确定理想的用药剂量及方案；评价试验药物在治疗目标适应症时的总体疗效和 安全性。儿童人群具有突变敏感性、迟发毒性和不同的药代动力学性质等特点，在国外，儿童参加的临床试验一般放在成人临床试验Ⅲ期后才开始，但如果一种疾病主要发生在儿童，并且很 严重又没有其他治疗方法，美国FDA允许Ⅰ期试验直接从儿童开始，即不存在成人数据参照的情况下，允许从儿童开始进行药理评价。我国对此尚无明确规定。 *药物经济学评价（pharmacoeconomics evaluation）
Ⅳ期
•目的是重新评价药品对大多数病人的疗效和耐受性，并进一步拓宽药品的适应症范围。 •导致撤市的安全性问题主要包括：发生了预料外的罕见不良反应；出现了比预期更严重的毒性；发现了潜在的用药风险；在联合用药或使用不当时容易产生很大的风险； 已有更安全的替代药物。
CAD - Computer-aid-design; GLP – Good Laboratory Practice; IND - investigational new drug application; RCT- random control trial; MCA - Medicines Control Agency; SFDA - State Food and Drug Administration； PL - Product License; MA - marketing approval/authorization
• 是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，目的在于观察人体对新药的耐受程度和药代动力学，为制订给药方案提供依据。 • 一般从单剂量开始，在严格控制的条件下，给少量试验药物于少数（10－100例）经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者（对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人），然后仔细监测药物的血液浓度、 排泄性质和任何有益反应或不良反应，以评价药物在人体内的药代动力学和耐受性。通常要求志愿者在研究期间住院，每天对其进行24h的密切监护。随着对新药的安全性了解的增加，给药 的剂量可逐渐提高，并可以多剂量给药。 • 对少数病人志愿者（100－500例）给药，重新评价药物的药代动力学和排泄情况。这是因为药物在患病状态的人体内的作用方式常常是不同的，对那些影响肠、胃、肝和肾的药物尤其如此。
• 大部分来自化学合成（计算机辅助审计系统（CAD）），一部分来自天然产物。 •”me-too” 化合物的合成和筛选是有效的新药开发战略，高效、低成本、可避开专利申请，但具有自己的知识产权。
非临床 研究
申请临床 研究
• 在我国称为“药物临床试验批件”申请，在美国称为“研究新药申请”（IND）申请。
Ⅰ期
Ⅲ期
上市许可
•药品监督管理部门，在美国为FDA，在英国为英国卫生部药品监督局（Department of Health, MCA）, 在日本为厚生省，在我国为国家食品药品监督管理局 （SFDA）。 •如果评审结果认为该药物安全有效，而且比同类药品更优异，那么将由药品监督管理部门颁发产品许可（PL）或上市许可（MA）。