基于使用的网状Meta分析软件的比较研究与选择

基于使用的网状Meta分析软件的比较研究与选择
曾宪涛1,2,3 张 超1,3 邝心颖2 孙 鑫2 李幼平2*
1. 武汉大学中南医院循证与转化医学中心（武汉 430071）；
2. 四川大学华西医院中国循证医学中心（成都 610041）；
3. 湖北医药学院附属太和医院循证医学与临床研究中心（湖北十堰 442000）
摘要 目的 比较各种网状Meta 分析（NMA ）软件的特征及功能，为使用者选择软件提供参考。

方法 计算机检索PubMed 、CNKI 、Stata 公司官方网站、R 软件官方网站和Google ，收集具有NMA 功能的软件及程序包，检索时限截至2014年7月。

下载软件和程序包及其使用指南，用示例进行计算。

对软件的基本特征、功能和计算结果进行比较分析。

结果 共纳入11款软件，包括编程软件和非编程软件，主要基于贝叶斯学派和频率学派研发。

大多数软件已具操作简单、易掌握、计算准确及图形绘制优良等优点，但无一款同时具备较佳计算能力与绘图功能的软件，必需多款软件联合来实现。

结论 建议使用者首先依据自身编程基础与习惯等选取，可考虑选用两种或三种软件相互配合来实现NMA 。

建议研发一款功能完备、操作简单的免费软件。

关键词 网状Meta 分析；BUGS 软件；R 软件；Stata 软件；SAS 软件；ADDIS 软件；GeMTC 软件；JAGS 软件
Software for Network Meta-Analysis: A Usage-based Comparative Study
ZENG Xian-tao 1,2,3, ZHANG Chao 1,3, Joey S.W. KWONG 2, SUN Xin 2, LI You-ping 2
1. Center for Evidence-based and Translational Medicine, Zhongnan Hospital, Wuhan University, Wuhan 430071, China;
2. Chinese Evidence-Based Medicine Centre, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China;
3. Center for Evidence-based Medicine and Clinical Research, Taihe Hospital, Hubei University of Medicine, Shiyan 442000, China
Abstract Objective To compare the characteristics and functions of the network meta-analysis software and for providing references for users. Methods PubMed, CNKI, official website of Stata and R, and Google were searched to col-lect the software and packages that can perform network meta-analysis up to July 2014. After downloading the software, packages, and their user guides, we used the software and packages to calculate a typical example. The characteristics, func-tions, and computed results were compared and analyzed. Results Finally, 11 types of software were included, including programming and non-programming software. They were developed mainly based on Bayesian or Frequentist. Most types of software have the characteristics of easy to operate, easy to master, exactitude calculation, or good graphing; however, there is no software that has the exactitude calculation and good graphing at the same time, which needs two or more kinds of soft-ware combined to achieve. Conclusion We suggest the user to choose the software at least according to personal program-ming basis and custom; and the user can consider to choose two or more kinds of software combined to finish the objective network meta-analysis. We also suggest to develop a kind of software which is characterized of fully function, easy operation, and free.
Key words Network meta-analysis; BUGS software; R software; Stata; SAS; ADDIS; GeMTC software; JAGS software
DOI: 10.7507/1672-2531.20140204基金项目：湖北省教育科学“十二五”规划2012年度重点课题（编号：2012A050）；湖北医药学院附属太和医院2013年循证医学“苗圃基金”项目（编号：EBM2013004）作者简介：曾宪涛，男（1984年～），硕士，副主任医师、讲师，以循证医学、口腔临床医学、临床流行病学、系统评价/Meta 分析为主要研究方向。

Email: zengxiantao1128@ * 通讯作者，Email: yzmylab@
自2002年正式提出网状Meta 分析（network meta-analysis ，NMA ）以来，其方法学与制作软件均迅速发展 [1-3]。

与传统Meta 分析相比，
NMA 因纳入干预措施多、数据量大、内在结构复杂，对软件的依赖更为突出。

目前已有多款能实现NMA 计算
的软件，但尚无能独立且全面实现NMA 计算及相关图形绘制的软件，必须多款软件相互配合方可完成 [4,5]。

目前，最新版Cochrane 手册 [6]虽在16.6和
16.8章节介绍NMA ，并建议使用WinBUGS 软件 [7]，但该软件欠缺绘图功能。

如何有效选择软件并配合使用，是当前制作NMA 的一个难点。

本研究比较分析当前能实现NMA 的软件，为读者更好地选择相关软件提供参考。

1 对象与方法
1.1 NMA 软件选择标准
可以实现NMA的软件或程序包。

1.2软件获取
计算机检索PubMed、CNKI、Stata公司官方网站、R软件官方网站和Google，查看并记录已发表的网状Meta分析中所使用的软件与程序包，及介绍软件和程序包的方法学文献，检索时限截至2014年7月。

然后下载这些软件、程序包及介绍文件。

检索词包括network meta-analysis、multiple treat-ment comparison、mixed treatment comparison和indirect treatment comparison。

1.3研究方法
阅读各软件及程序包的介绍内容，比较软件及程序包涉及的理论、模型、使用权限、是否编程、能否被调用及能否调用。

再以《R软件R2WinBUGS程序包在网状Meta分析中的应用》 [8]一文中有关13种抗抑郁药和安慰剂治疗抑郁症有效性的数据为例，用各种软件及程序包进行分析，比较其计算功能、计算结果和绘图功能。

2结果
2.1纳入软件
最终共纳入11种软件，其基本特征详见表1。

其中免费软件有BUGS软件（WinBUGS与OpenBUGS软件） [8-12]、JAGS软件 [13]、Stan软件 [14]、GeMTC软件 [15,16]、ADDIS软件 [17,18]及R软件（或称“R语言”） [8,9,13,16,19,20]；收费软件有Microsoft Excel [11, 30-31]、Stata [21-23]及SAS [24]。

相关下载地址可从笔者系列文章中获取 [5,8-19,31]。

按是否需要编程来分，软件又可分为编程软件与非编程软件，非编程软件仅有GeMTC软件 [15,16]和ADDIS软件 [17,18]两款。

R软件包含的程序包最多，达11个（表2）。

2.2涉及的方法
2.2.1 理论制作NMA的基本理论目前主要分为贝叶斯理论与传统统计理论。

与传统统计相比，贝叶斯统计除对结果可信区间的解释更合理外，还在先验设定、风险利益排序及决策分析等方面优势显著 [2]，这对保证NMA结果的准确性及完整性十分重要。

故从NMA出现以来，基于贝叶斯理论的运算一直备受推崇。

但贝叶斯统计中的先验设定不同将会直接导致结果不同，因此，先验设定的合理性在整个NMA 的制作中十分关键，也一直是众多统计学家担忧的问题之一。

表1中基于贝叶斯统计理论框架下的软件均通过自身或调用外界软件来实现NMA，仅R 软件（或R语言）、Stata软件及SAS软件同时适用于传统统计理论。

总体来讲，基于贝叶斯理论框架的BUGS软件是当前使用最频繁的NMA软件，亦为Cochrane协作网推荐 [6]。

2.2.2模型与实现方法 NMA制作方法目前主要基于分层模型、回归模型、多元分析模型及两步法。

前3种模型均在贝叶斯框架下实现，两步法则常基于传统频率学派。

相关信息详见表1。

基于分层模型的软件主要通过自身或调用外界软件基于贝叶斯理论框架实现NMA。

其中Stata软件本身无法完成，需要调用BUGS软件来实现；而SAS软件的proc genmod [25]与proc glimmix [26]是分别基于软件自身编程功能，运用传统广义线性模型与广义线性混合模型来建立分层模型；而proc MCMC [24]则用贝叶斯理论进行NMA。

表 1 网状Meta
分析所用软件
OpenBUGS√√√×√√√√√×√×√××JAGS√√√×√√√√√×√××××Stan√√√×√√√√√×√××××Microsoft Excel×*√×√√√√√√√√√×√GeMTC√×√×√×××√××××××ADDIS√×√×√×××√××√×××
R√√√√√√√√√√√√√√√Stata×*√√√√√√√√√√√√√SAS×√√√√√√√√√√×√××
√：具有此功能；×：不具备此功能（代表该软件目前尚未研发此项功能）；*：具有编程与非编程功能；上述标识只针对其NMA功能部分。

基于回归模型、多元分析模型和两步法的软件中，BUGS软件、JAGS软件、Stan软件与Microsoft Excel软件都是基于贝叶斯理论由自身实现这三种模型的运用。

Microsoft Excel软件还可以通过调用实现 [11]；R软件、Stata软件及SAS软件均可通过自身或调用方式，运用贝叶斯理论或传统统计理论来实现。

被调用软件主要为BUGS软件，但调用软件执行调用功能的部分各不相同。

基于回归模型的软件有Stata、R、SAS和Excel 软件。

Stata软件有metareg模块等、R软件有rma 与nlme程序包等，但均无法直接实现多臂研究，使用时均需转化成双臂研究的格式。

SAS软件的mixed过程 [27]基于混合效应模型设计，故可采用不同方式很好地嵌入回归模型、多元分析模型和两步法这3种模型。

R软件是目前使用方法最多、表现最灵活且功能最完善的编程软件，涉及NMA制作的程序包共有10余种（表2）。

这些程序包大多通过调用基于贝叶斯理论框架下的外界软件实现。

基于贝叶斯理论框架实现NMA的程序包中，除gemtc程序包 [16]基于自身分层模型执行外，其他各程序包均需自行建立合适的贝叶斯代码方可完成，代码可基于上述4种模型中的任一种进行编写。

nlme与netmeta程序包是基于传统频率学派，nlme程序包 [19]运用传统线性模型实现NMA，但不适合多臂研究，需先转换为双臂研究；netmeta程序包 [20]基于电网模型理论来模拟网状数据结构进行分析，是目前基于传统统计理论方法中较成熟的程序包。

2.3软件功能
2.3.1计算功能计算能力是统计软件最基本要素之一。

随着NMA方法学不断创新，基于软件自身特征及对最新方法学的植入差别等，使目前可供使用的软件各具特色。

如表1所示，所有软件均拥有自身独立执行NMA计算的能力。

也有部分软件提供可被外部软件调用的端口，如BUGS软件就是当前最受欢迎的被调用软件。

R软件、Stata软件及SAS软件在拥有自身独立运行能力的同时，不仅可灵活调用外界软件，还能方便地被外界软件所调用。

鉴于使用途径迥异，这些软件在NMA惯用的方法学也有所差异，如Stata软件自身运算使用metareg与mvmeta模块 [23]，调用外界软件常用WinBUGS，被外部软件调用则可通过R软件或SAS软件来实现。

2.3.2绘图功能 NMA数据内在结构关联性较复杂，若仅使用自身数据诠释其内部关系及反映结果信息，往往较困难或表现较局限，而使用图形能更好地反映。

因此，软件是否拥有绘制优质图形的能力也成为衡量软件质量、功能和可操作性的指标之一。

NMA常需绘制以下4种图形：网状关系图、森林图、网状漏斗图及风险排序图。

这4种图形所承载的信息不同，其在NMA中的功能作用亦不同。

网状关系图 [28]的主要作用是反映数据的内在结构关系，是NMA中必不可少的图形之一。

目前具有绘制相关图形能力的软件主要有ADDIS软件、R软件、Microsoft Excel软件及Stata软件。

ADDIS 软件与Microsoft Excel软件均为非编程软件，其图形为自动生成，使用较方便。

R软件与Stata软件依据编程代码进行绘制，操作过程较繁琐，但其灵活性较好，可按需更改代码程序来绘制反映不同信息的网状关系图。

森林图是Meta分析结果图中最常用的图形，不仅可很好地展示结果，还可简易目测相应的异质
表2 R软件制作网状Meta
分析的程序包汇总
R2OpenBUGS OpenBUGS贝叶斯统计全部√BRugs OpenBUGS贝叶斯统计全部×rbugs OpenBUGS贝叶斯统计全部×R2jags JAGS贝叶斯统计全部√rjags JAGS贝叶斯统计全部×runjags JAGS贝叶斯统计全部×rstan Stan贝叶斯统计全部√gemtc WinBUGS、OpenBUGS及JAGS贝叶斯统计分层模型√nlme自身传统统计回归模型×netmeta自身传统统计其他×√：具备此功能；×：不具备此功能。

性情况 [2]。

表1中，5种软件可绘制森林图，常用R 与Stata软件，这与这两款软件强大的绘图功能及操作灵活有关。

网状漏斗图用于定性检测原始研究的发表偏倚。

由于目前NMA方法学的局限性，导致发表偏倚的检测仍在进一步研究中，故该图形绘制的使用率不高。

基于当前方法学，具备该图形绘制功能的软件主要是R与Stata软件。

风险排序图 [29]是NMA结果图形中的一大特色，源于NMA中多种干预间利益风险比较的思想，主要依据各干预措施在每个等级的风险利益概率来绘制图形。

目前可绘制风险排序图的软件有GeMTC软件、Microsoft Excel软件、ADDIS软件、R 软件及Stata软件，前3者均在数据模拟完成后自动生成相应图形；而后两者则依据自身编程代码来实现图形绘制。

同时具备绘制上述4种图形的软件目前仅限于R与Stata [22]，均使用特定代码进行绘制。

在表2展示的R软件自身执行NMA操作的程序包中，仅部分程序包可绘制森林图及概率图，其他两种图形的绘制需要使用其他专用程序包，如network程序包 [28]绘制网状关系图；或另行编写代码。

2.4计算结果比较
在待选择软件较多时，计算结果的精确度是选择软件的重要标准，结果的可读性及提取的便利性也是选择的关键。

表3中均以节点（1，2）（1，pla-cebo；2，bupropion）为例，汇总前期系列文章的结果。

可以看出，各软件执行NMA的结果相似。

各软件的主要差别在于结果提取。

Stata软件使用其调用WinBUGS软件的功能 [21,22]时，生成的结果需经过外部软件汇总方可计算对应节点的可信区间，常使用R软件。

R软件gemtc程序包3种调用方式生成的最终结果仅局限于效应量的对数，因此还需进一步操作进行转换 [16]；R软件nlme程序包虽可生成相应效应量与标准误，但其最终可信区间仍需操作者自行计算得到 [19]。

相比之下，在结果提取上其他软件更方便，且基于贝叶斯理论计算的结果在可信区间的解释方面较传统频率学派更合理。

3讨论
NMA从2002年正式面世至今已有12年 [1]。

方法学上众多难点已有不同程度的突破，相关软件的研发层出不穷且各具特色。

软件及其程序包需随着NMA方法学的不断成熟与完善而持续研发与更新。

本文从方法学角度系统汇总当前具有NMA中功能的软件。

限于当前NMA方法学缺陷及操作者自身素质参差不齐等原因，NMA的功效仍备受质疑。

严谨的
表3 常用软件网状Meta
分析结果比较
NetmetaXL 1.80（1.48，2.49）
Stata WinBUGSfromstata 1.818（1.312，2.473）
R R2WinBUGS 1.837（1.318，2.439）
gemtc 1.794（1.480，2.107）OpenBUGS 1.826（1.316，2.471）R R2OpenBUGS 1.826（1.316，2.471）
BRugs 1.825（1.315，2.475）
rbugs 1.804（1.303，2.470）
gemtc 1.794（1.480，2.107）JAGS 1.820（1.310，2.456）R R2jags 1.829（1.317，2.480）
rjags 1.830（1.313，2.495）
runjags 1.814（1.281，2.409）
gemtc 1.798（1.480，2.116）R 1.793（1.528，2.058）NA nlme NA
1.727（1.380，
2.162）NA netmeta NA
GeMTC 1.81（1.32，2.49）NA NA NA
ADDIS 1.80（1.30，2.48）NA NA NA
Stata 1.784（1.313，2.422）NA NA NA
SAS（proc MCMC） 1.737（1.608，2.092）NA NA NA
注：除了GeMTC与ADDIS软件及NetmetaXL宏命令为自动保留2位有效小数外，其他软件均人为保留3位小数；NA，不适用。

方法学支撑是制作优质NMA的关键，既能保证结果和证据质量等级评估的可靠性，又能满足临床实践对多种干预措施有效性及安全性全面评价的需要。

囿于软件研发者所学理论、计算机能力及研发时可利用资源等综合方面的差异，使其所研发软件具有个体差异。

软件操作简捷、功能齐全及是否免费等因素将决定该软件能否成为主流软件，也是绝大多数软件使用者关心的主要问题。

软件的开放性将直接决定其被使用率。

相比收费软件，免费软件数量多且功能更完善（表1），代表了当前的主流。

软件的研发力度与更新速度受需求驱动，当前NMA方法学尚未成熟，对最新方法学的融入速度是保持活力的关键因素。

与非编程软件相比，编程软件开放性更好、反应及更新速度快、使用灵活，但较繁琐。

选择编程软件主要取决于使用者自身的编程基础和习惯。

制作NMA时，编程软件显得更加灵活、更新较快；且在融入最新方法学、与外界软件接口及使用者可自由操作等方面均表现更佳。

如表1所示，BUGS软件、JAGS软件及Stan软件等编程软件均基于贝叶斯理论研发，Stata软件与SAS 软件在NMA中实现主要依据其自身编程功能或调用其他软件来完成，R软件最为灵活。

非编程软件仅有GeMTC软件和ADDIS软件2款，但更新较慢；且ADDIS软件实现NMA依靠GeMTC [17]。

非编程软件更新过于频繁不仅会消耗大量人力物力，还会频繁影响操作者的使用习惯。

故非编程软件为了更好更及时地解决更新过缓的问题，常常会特意研发具有编程能力或调用外界软件的功能性接口，以便其在更新速度及功能扩展方面与编程软件相当。

但非编程软件操作简单，适合编程基础较差的使用者及初学者。

从方法学角度，建议选用基于贝叶斯理论框架的软件，其结果的可靠性更高、排序功能更佳。

从模型角度看，分层模型、回归模型、多元分析模型均在贝叶斯框架下实现；两步法则常基于传统频率学派。

各种模型各具优缺点且目前争议较大，选用的关键在于使用者对各种模型缺陷的把握。

建议使用者可依据数据结构及后续相关结果检验（异质性检验、一致性检验及风险排序）进行选择。

从功能角度看，优良的统计软件主要取决于其数据与图形处理能力，即数据计算与图形绘制能力。

计算准确性直接关乎最终结果的可靠度，这主要与软件自身内嵌的方法学有关。

优质、全面、简洁且易懂的图形展示结果信息在NMA中的作用不可或缺。

但更多的软件侧重于计算，而未提供或仅提供部分绘图功能。

这应是未来软件开发立足点之一。

选择NMA软件时，建议综合考虑以下3个方面：①首选集计算与绘图功能于一体的软件，如R 与Stata软件，可依据自身编程基础与习惯等情况来选取。

②选取2种或3种软件相互配合来实现NMA时，首选BUGS软件与R软件（或/及Stata 软件）的配合。

优势在于拥有BUGS软件基于贝叶斯理论框架的准确及强大的数据处理能力，又充分结合R软件（或Stata软件）的绘图功能。

③习惯使用非编程软件的操作者，可选择GeMTC与ADDIS 软件；必要时，也可以选择NetmetaXL宏 [30,32]。

总之，软件作为统计工具，操作便捷、功能齐全及免费获取（或收费低廉）等特点应该是研发的方向。

由于NMA制作流程较为复杂、操作繁琐以及涉及软件交叉较多等特点，亟需一款运算功能强大、绘图能力完整、操作灵活、界面友好的软件 [3]，本团队正致力于该类型软件的研发。

参 考 文 献
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收稿日期：2014–08–10 修回日期：2014–09–29
本文编辑：张永刚、杜亮。