浆细胞肿瘤

浆细胞肿瘤
浆细胞肿瘤为起源于B细胞的免疫球蛋白产生细胞异常 聚集和增生的一组疾病。 浆细胞肿瘤的特征：产生单克隆的免疫球蛋白（IgG A D E M）或其多肽链的亚单位（轻链K λ重链r а μ δ ε），而正常免疫球蛋白的下降。 浆细胞肿瘤包括：多发性骨髓瘤、孤立性骨的浆细胞瘤、 髓外浆细胞瘤、巨球蛋白血症、重链病淀粉样变、意义 未明的单克隆球蛋白血症。
骨破坏好发部位：头颅→椎体→肋骨→骨盆→肢体
高血钙（一）
临床表现为恶心、纳差、呕吐、便秘、
烦渴、多尿、表情淡漠、抑郁、乏力、
意识模糊或昏迷。
高血钙（二）
纠正钙（mmol/L）=0.02（40-白蛋白）+实测 量
纠正钙（mg/dl）=血钙实测值+4-白蛋白 一旦看到患者出现与高血钙相关症状，则无 论血钙水平均按严重病例处理 .( 轻度高钙 2.9-3.0mmol/L,11.5-12mg/dl; 中度高钙 3.5mmol/L、14mg/dl;严重高钙3.754.5mmol/L、15-18mg/dl)。
恶性浆细胞疾病临床分类
恶性浆细胞病 限局性 孤立性骨髓瘤 髓外浆细胞瘤 弥漫性 *多发性骨髓瘤 浆细胞白血病
包括各种隐匿性骨髓瘤（Idolent myeloma） (Alexanian 1980)
产生单克隆免疫球蛋白的其他病变
肿瘤： B 细胞肿瘤 — 淋巴瘤、慢淋，实体瘤 — 乳 癌、结肠癌、前列腺癌。 其他：自家免疫性疾病—冷凝素病、高球蛋白血 症、混合性冷球蛋白血症。 慢性炎症—胶元病、病毒感染、药物过敏等。
骨痛
骨疼：462例MM患者骨疼为首要症状占70%，国外 高达90%。特点：开始一过性、轻微、短暂而局限。 咳嗽，负重时加重，疼痛部位与病灶部位吻合，骨 折时可呈放射性束带感。 骨折：可自发的发生也可活动后诱发。 骨折压迫神经可能发生对称性的神经炎，截瘫，脊 髓神经根病，肌萎缩，和感觉障碍。
神经系：感觉障碍，肢体运动障碍，痛温感障碍，神经痛，肌 萎缩，CSF可见蛋白、IgG，神经元损伤；
皮肤：
多发性骨髓瘤的脏器侵润
已报告有甲状腺、淋巴结、肺、
胸膜、心包、肝、皮肤、睾丸、
中枢神经系统。
骨髓瘤终末期
骨髓衰竭、白血病化、原因
不明发烧、髓外浆细胞瘤。
实验室检查(一)
1.免疫球蛋白测定的临床意义： 正常免疫球蛋白成份
多发性骨髓瘤（MM）
定义
全身播散疾病； 浆细胞呈恶性克隆性增生： 破坏骨髓功能致贫血、出血；浆细胞肿瘤周 围微环境产生的细胞因子诱发骨破坏、高血钙、 软组织肿瘤；
骨髓瘤细胞分泌单克隆免疫球蛋白： 免疫功能低下、感染； 高粘滞综合征； 肾功能减退、淀粉样变； 晚期致骨髓衰竭，浆细胞白血病，脏器转移；
诊断与鉴别诊断
国内诊断标准：
* 血清有大量“M ”蛋白： IgG>25g/L 、IgA>10g/L 、 IgD>2g/L、IgE2g/L、IgM>10g/L或尿轻链>0.2g/24h。 * 骨髓中浆细胞增多>15%或组织活检有浆细胞的证据。 * 无其他原因的溶骨损害或广泛的骨质疏松。 具有上述三条中任何二顶可诊断。只有2、3二项属非 分泌型。IgM型骨髓瘤除（1）+（2）外需具（3）方可 诊断。
范可尼综合症：低磷、骨质疏松、
氨基酸尿、蛋白尿及未经别嘌呤醇治
疗的低尿酸血症。
高粘滞综合症
眼底可见视网膜静脉呈袋状，可渗 血和出血。 头昏、眼花、视力障碍、手足麻木、 肾功能不全、严重可影响大脑功能 而昏迷。
淀粉样变
MM患者6%～15%伴免疫球蛋白轻链来源的淀粉样沉 淀物AL(Amyloid deposits of immunoglobulin light chain originated proteins)它是一种非分 枝纤维，直径70～90A,含β折叠性层状结构的特殊 蛋白质。经刚果红染色和偏光显微镜检查呈特征性 的苹果绿双折光物质。
13号染色体缺失是骨髓移植及其他治疗的一个 坏 的预后因素。新的研究发现强的松维持治疗可能 延长缓解，同样α-IFN也显示延长缓解期的效果。
骨髓瘤近十余年发展史（二）
1999 Thalidomide显示对复发及难治病例的抗肿瘤效 果，小量异基因移植可产生毒性小的移植物对骨 髓瘤的效果，法国随机研究说明二次自体骨髓移 植并不优于一次，长期追踪显示Aredia治疗二年
是有效的，骨放疗可有助于自体移植后完全缓解
时间。
2000 新的临床试验开始含Thalidomide长效阿霉素的
类似物，抗血管生成剂等。
多发性骨髓瘤的特点
含盖了肿瘤治疗的策略
抗肿瘤治疗；延长生存期；提高生活质量；
多学科协作
内科、放疗科、中医科、骨科协作的典范；
实体瘤与血液肿瘤的桥梁； 积极抗肿瘤治疗与姑息治疗的紧密结合； 并发症的处理是该病治疗的核心 疼痛；骨损伤；免疫功能低下；多脏器损伤的处理； 老年肿瘤的临床。
淀粉样变、轻链沉积病与重链沉积病：表现
为肾病综合征、大量蛋白尿（>3.5g/24h）、 高度浮肿，低白蛋白血症和高脂血症。 造影剂在脱水时与轻链结合引起肾小管梗阻 致急性肾衰。
其他：肾侵犯少见；高尿酸可引起或加重
原有肾损害；少数为膜殖增值性肾炎、间
质性肾炎，需有赖于肾穿刺活检诊断。
肾小管功能障碍：
肾损害
含骨髓瘤肾、肾小管功能障碍，淀粉样变、高钙血 症、高尿酸、造影剂引起。
骨髓瘤肾（管型肾病）：肾小管管型形成与梗阻， 导致肾衰。 急性肾衰：数日内少尿（<400ml/d）或无尿 （<100ml/d）。BUN和Cr进行性高，酸中毒，高钾血 症，低钠血症。不表现少尿无尿者预后好。
慢性肾衰：按肾功能损害程度分四期 代偿期：Ccr>50%, Cr<1.5mg/dl(133ummol/L) 氮质血症期：Ccr在20%～50%之间 尿毒症早期：Ccr在10%～20%之间，SCr2.5～ 5mg/dl 肾衰终末期：Ccr<10%, Scr>5mg/dl
骨损伤
其他
溶骨、骨质疏松、压缩骨折（X光片MRI）
有症状的高粘稠血症、淀粉样变、反复的细 胞感染（>2个/12月）
骨损伤
并非瘤细胞直接侵润
破骨细胞激活因子有关（Osteoclast activating factor） 包括IL-1、IL-6、TNF、LT * 陈健：用小鼠头顶骨体外培养建立了骨吸收（BRA） 活性的体外试验，MM患者骨髓有核细胞培养上清
骨髓的微环境
* 骨髓瘤细胞归巢 * 旁分泌因子、刺激瘤细胞生长 * 血管生成与浆细胞标记指数呈正相关 骨溶解机理
临床表现： 浆细胞倍增时间为 24 — 48 小时，达
109后减慢，可达2—6月，达3×1012进
入晚期。
骨髓瘤相对器官和组织损伤
高血钙 肾损伤 贫血 血清钙高于正常0.25mmol/L或>2.75mmol/L Cr>173mmol/L Hb<正常2g%，或Hb<10g%
Durie和Salmon诊断标准：
主要指标：
Ⅰ活检证实浆细胞瘤
高血钙（三）
高钙—肾浓缩↓尿4000～6000ml→
血容积下降→肾小管及小球滤过率
下降→钠利尿→加重高血钙。
软组织肿物
15%患者产生浆细胞肿物多为骨破坏周围形 成的软组织浸润，常为MM之特征。 部位：头、胸骨、锁骨多见、胸壁、锥体 旁也可见。
形态：单发或多发，1cm～10cm直径不等有 压痛。
基因异常
• 原发染色体异位：疾病早期B细胞特殊的 DNA修 饰机制造成双链DNA断裂点错误致染色体异位 • 继发性易位为疾病进展期出现复杂核型异常，异 位,缺失,扩增,复制,MYC癌基因异常
• 13号染色体可能存在抑癌基因
• RAS和FGFR3（酪氨酸激酶受体）突变激活
• IL-6和IGF-1促肿瘤生长
“M”蛋白的量决定了肿瘤的负荷。
病因：不详 遗传、病毒、炎症、慢性抗原 刺激、Cmyc Hras 癌基因的激活有关。
发病与流行病学： MM 在全部肿瘤中占 1% 、 占血液学肿瘤的10%。 中、日等国发病率低有报告为 06/10 万，欧 美为2—9/10万老年及男性高发。
发病机理
细胞起源
感染
287例MM患者院内感染发生率为27.87%，粒 细胞缺乏组感染率为非缺乏组的4倍。 168例MM患者化疗诱发感染率：MP、VAD及 M2方案分别为20.62%、69.23%和66.67%。 部位：呼吸道、消化系、泌尿系。败血症少见。 G-, G+菌，真菌多见。其他为阴沟杆菌、肺炎 克雷白菌、大肠艾稀菌、铜绿假单胞菌、表皮 葡萄球菌、白色念球菌等。
2.免疫球蛋白测定方法： 双环双扩散技术：发现单克隆Ig Ig定量： 区带电泳：测定各种蛋白组分 免疫电泳：鉴定抗原 免疫固定：鉴定低浓度M蛋白 免疫球蛋白定量：EIA或RIA法 尿轻链：全血下降或轻度异常、红细胞自身 凝集—血沉快、红细胞缗钱状。 塗片找浆 细胞。 骨髓：增生为主、瘤细胞灶性分布、形态、 病理、流式细胞分析。
骨髓瘤近十余年发展史（一）
1984—1986 首次报告同基因骨髓移植治疗MM。 1986—1996 大量研究评价大剂量化疗伴自体骨髓或外 周血移植治疗MM的疗效。 1996 随机研究指出大剂量化疗加骨髓移植可能优于标 准化疗，但无Meta-analysis。
1998 继续大剂量化疗加骨髓移植但未得出肯定结论。
贫血
贫血为骨髓瘤症状的第2～3位。
苍白、疲劳无力、心悸、气短、水肿、生活质 量明显下降（含日常生活、行走能力、工作、 睡眠、情绪、社交、生活乐趣） 贫血原因：肾功能下降，骨髓受侵，红系受抑 制，EPO水平↓，红系祖细胞对EPO反应迟钝。