2017 ACR：不容错过的干燥综合征研究热点

2017 ACR：不容错过的干燥综合征研究热点
北京大学人民医院风湿免疫科何菁
2017年11月4日～8日，美国风湿病年会（ACR）在美丽的圣地亚哥举行。

来自世界各地
的17,000多与会者都相约来到这里。

会议囊括了干燥综合征（SS）基础与临床的前沿研究，
下面简述这些研究热点，希望能够为国内同仁注入新的知识。

一、干燥综合征治疗新观点
美国宾夕法尼亚大学干燥中心负责人的Frederick B. Vivino教授在会议上总结了美国近3年干燥专家共识的总观点，认为干燥综合征给美国社会带来了很多压力，在该病的诊断和治疗方面学术界也面临很多挑战。

目前的治疗还仅仅是缓解症状和对症，但是在评估免疫相关药物的利弊后，阻止干燥综合征并发症的发生和发展已经提上日程。

以下是新形成的几个治疗推荐。

针对疲劳的治疗推荐如下：1.教育患者学会自我评估和锻炼以减轻疲劳（强）；
2.应用羟氯喹（弱）；
3.不推荐应用DHEA类（雄激素）药物（强）；
4.不推荐TNF-a抑制剂（强）。

（备注，其中强中弱为推荐等级）
针对骨骼肌肉疼痛或炎性肌病的推荐如下：1.一线治疗是羟氯喹（中）；2.若效果不佳换用甲氨蝶呤或者羟氯喹联合甲氨蝶呤治疗（中）；3.症状重者可短期应用小剂量激素，即15mg每日起用，1个月内减停（强）；4.长期应用激素缓解后尽快减量（中）；5.来氟米特（弱）；6.柳氮磺胺吡啶（弱）；7a.硫唑嘌呤（弱）；7b.如果合并脏器受累，硫唑嘌呤强于来氟米特和柳氮磺胺吡啶。

口腔治疗建议是：1.所有口干患者均给予含氟的局部治疗（强）；2.含矿化物的漱口水（中）；3.双氯苯双胍己烷漱口（弱）；4.刺激唾液分泌（弱）。

眼科治疗时患者需先由眼科大夫进行诊断鉴别，区别是泪液缺失引起还是睑板腺炎症引起。

如果是单纯的泪液缺失，则治疗上由轻到重分别是：1.教育和改善环境因素，泪液替代等；2.抗炎性眼药水，Omega 3补充，泪道栓子，促分泌素，湿镜；3.血清制品眼药，绷带镜，泪点灼烧术；4. 系统抗炎治疗，眼睑手术。

若为睑板腺受累引起的干眼症，则由轻到重分别的治疗建议是：1. 含油脂的泪液补充剂，眼睑按摩，温暖按压；2. 抗生素眼药水（阿奇霉素），红霉素眼药膏，口服抗生素（四环素族抗生素）；3.泪点栓子（国内的眼科专家反对该观点，认为睑板腺相关干眼是蒸发过强型，堵住泪点并不能组织蒸发，但是让大家认识到睑板腺这一重要方面是很重要的。

）；4. 眼睑腺刺吸术。

针对生物制剂的治疗推荐，主要是利妥昔单抗在干燥综合征的应用建议。

建议应用于冷球蛋白血症相关血管炎，血管炎，严重腮腺肿大，炎性关节炎，肺间质病变，神经病变等的患者。

最后，Vivino教授总结了目前的治疗共识，即在干燥综合征中对于骨骼肌肉疼痛的一线DMARDs药物是羟氯喹，疲劳的有效治疗是增加锻炼，生物制剂中CD20单抗（美罗华）是严重脏器受累患者或者传统治疗失败患者的最佳选择，对口干的患者均应应用氟化物预防龋齿，干眼征治疗前需要分层来选择最适宜的治疗方法。

二、干燥综合征治疗的新药研究
来自英国伯明翰大学（University of Birminghan）的Benjamin Fisher
教授分享了一项治疗干燥综合征的里程碑样的研究----CFZ533的IIa期、随机、双盲、安慰剂对照临床试验。

CFZ533是一种抗CD40的抗体。

治疗24周后，患
者不仅乏力等症状改善，其中评价干燥综合征的ESSDAI评分显著下降平均2分，医生的总体评价也明显上升，达到了主要的临床终点研究；在第二阶段的开放期试验中，安慰剂组转换为CFZ533治疗患者的病情也明显改善。

同时还发现趋化因子CXCL13在治疗后也明显下降，且没有很大的不良反应，特别是没有增加感染和血栓事件的风险。

此外，Fisher教授还提到，在同期开展的一项类风湿关
节炎孕期妇女治疗中CFZ533也有显著疗效且不增加孕产期母亲和孩子的感染率，有可能成为免疫病患者孕晚期治疗的生物制剂。

三、通过分子异常特征分析干燥综合征患者的临床亚型
美国Oklahoma大学健康研究中心副主席的Judith A. James教授在2017
年ACR会议上介绍了其团队的研究成果。

这是一项9个医院的多中心临床试验（NCT01552681）研究，目前已完成了47例患者的血清各种蛋白抗体的筛选检测。

研究发现，与正常对照对比，干燥综合征患者可以出现包括IL-21、MIG、IL-1α、LIGHT、PDGF-BB、VEGF-A、TNFRI、IP-10、MCP-1、MCP-3、sCD40L、CXCL13和LIF等分子的异常表达。

结合基因表达，发现IP-10、CXCL13和Blys这3个分
子有聚集倾向，可以按照高低分为三群。

目前这个研究还在初级阶段，设计者希望通过包括干扰素、验证和其他分子标志物的分子谱将患者分层不同的独立的病人组，为不同临床治疗患者的特异性治疗的选择创造条件。

四、通过DNA芯片技术鉴定干燥综合征新的致病性分子
来自日本筑波大学的Hiroyuki Takahashi教授介绍了干燥综合征发病机制的相关研究进展，利用DNA芯片技术分析伴有炎症浸润的干燥综合征（Chilsom 评级≥1个灶/4mm2）和IgG4相关疾病患者的唇腺基因表达，通过差异基因来推测异常蛋白的功能，并提出表达差异的一千多个基因中可能的致病标志物包括：NR4A2、CXCL9、CD26、SGK1、IRF4和PDK1。

而其中NR4A2在定量PCR的扩大患者验证中最有意义。

在进一步功能实验中，Takahashi教授同时利用细胞和动物实验研究发现SS患者外周血和唇腺中Th17细胞的分化与NR4A2基因表达明显相关。

NR4A2蛋白主要在CD4+T细胞中表达，并促进向Th17细胞方向分化。

应用importin-β抑制剂(importazole: IPZ)可抑制核内NR4A2的表达及Th17的分化。

该研究有可能是NR4A2未来靶向性治疗干燥综合征重要的前期研究基础。