制剂车间工艺设计-第五章 通风空调和空气净化

2、扩散捕集作用
当尘粒随空气围绕纤维表面作布朗运动时，因扩 散作用使与纤维接触而被附着。这一作用在尘粒 越小、滤过速度越低时越明显。 < 0.3 微米的颗粒和液滴，具有极小的质量。在气 流中，这些颗粒进行大量的随机运动（布朗运动 ）。由于这种布朗运动，这种尺寸的污染物事实 上会与滤芯纤维碰撞，从而被滤除。
——滤材：超细玻璃纤维滤纸、合成纤维纸（效率 高、阻力大、不能再生）
3、常用空气过滤器的总体结构
填充介质层过滤器 板式过滤器
洁净厂房的空气净化设计
——一般规定(一)
洁净厂房内各洁净室的空气洁净度等级应满足生 产工艺对生产环境的洁净要求。 根据空气洁净度等级的不同要求，选用不同的气 流流型。 下列情况之一者，其净化空调系统宜分开设置： 运行班次或使用时间不同。 生产工艺中某工序散发的物质或气体对其它工序 的产品质量有影响。 对温、湿度控制要求差别大。 净化空调系统与一般空调系统。
四、对层流区工作台截面风速提出了98版GMP未提 的要求，而且是比常规洁净室都高的要求。即“层 流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36～ 0.54m/s”。 五、对乱流洁净室换气次数提出了一种新要求。即 “洁净区过滤空气的送风应能满足确保在任何运行 状态下有足够的自净能力”。
六、第一次像国外那样，为了始终维持无菌状态， 对无菌药品的净化空调系统提出了系统运行的要求 七、对气流的作用提出了超乎专业的要求
（4）折叠式空气滤过器
将较薄的垫块状滤材折叠装入框架内，并且采用 波纹形分隔板夹在褶状滤材之间，保持滤材褶与 褶之间的间隙，支持手风琴状的滤材，防止滤材 变形。 该滤过器滤过面积大，可减少通过滤材的有效风 速，微米级粉尘的捕集效率高，是经济而可靠的 高效滤过设备。
2、按效率分类
（1）初效滤过器
新GMP对净化空调提出的十项新要求
一、对净化空调不论是级别、系统、气流和 检测提出了比过去更高的要求，为了“始终 维持相应的洁净度级别或无菌状态”，要求 “无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保 持连续运行，不得经常关闭”，可见，空气 洁净技术已成为贯穿全篇的保障生产全过程 无菌条件的核心。
主要消毒、灭菌方法
制剂车间工艺设计
第五章 通风、空调 和空气净化
第一节 空气净化的要求
一、GMP与空调净化 为了加强对弄虚作假行为的制约，加强与药品注 册、上市后监管的联系、强化软件管理、强化无菌 制剂管理，我国参照欧盟GMP和WHO-GMP，对原 1998版GMP进行了修订，并在2009-2010年推出新版 GMP讨论稿及最终稿。 本次修订GMP基本要求、无菌制剂附录是重中之 重，而血液制品附录是本次修订新增加的。
新发药业
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2、滤过风速
风速越大，惯性作用强，但过强将附着的尘粒吹 出，而且阻力增大；而风速小，扩散作用强，能 捕集小尘粒，而且阻力小。常用极小的风速捕集 更小的尘粒。
3、介质纤维直径和密实性
纤维越细、越密实，则接触面积大、惯性作用与 拦截作用增强，但过于密实阻力增大，扩散作用 弱。
4、附尘作用
消毒效率
50%（某些产 品测试只有20 ％左右）
等离子
66.7％
负离子
68.20% 73.40%
苍术熏
消毒方式
纳米光催化
消毒原理
消毒效率
在日光、紫外照射下，催化活性物质 表面氧化分解挥发性有机蒸气或细菌， 75% （某些产品测试结果 转化为CO2和水。要求被消毒空气必须 只有30％几，甚至出现负 值） 与催化物质充分接触，要一定时间， 随表面附尘效果大减，一定要有前置 过滤器。紫外照射还产生臭氧。实验 中甚至出现负值。 化学药剂，已宣布致癌
八、第一次提出隔离操作要求 九、提出了动态监测的要求 十、提出了表面染菌量指标
1、根据新版GMP，无菌制剂生产所需的清洁区可 分为A、B、C、D4个级别，包括达到“静态”和“ 动态”的标准，各级别空气悬浮粒子的标准规定如 下表所示。
医药产品包括原料药（合成药、抗生素、生化制 品等）及制剂（针剂、片剂等）。上表主要指出 原料药的结晶、干燥、包装和制剂生产的环境空 气洁净度，生产区的划分主要参考国外生产厂现 状并结合我国国情而拟定的。
（2）中效滤过器
——作用：主要用于滤出1～5um的尘粒，一般置于 高效滤过器之前，用以保护高效滤过器。 ——单元结构：楔形板式、袋式 ——滤材：中、细孔径的泡末塑料、玻璃纤维、合 成纤维无纺布，可拆卸清洗。
（3）亚高效过滤器
——作用：主要滤出小于1μm的尘挨，置于高效过 滤器之前以保护高效过滤器。
1 68 0.05~0.45
99.9993（0.3m/s滤速） 99.97（0.5m/s滤速）
77
77 2004
0.5~1
1 1
99.97（0.1m/s滤速）
100（0.13m/s滤速） 99.9999～99.99999（滤速 为cm量级）
二、对于无菌药品要求不但“应按所需环境的特点 确定无菌药品生产区的级别”即要实现静态级别， 而且“每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度 标准”。这是过去所未提及的。 三、对高风险操作区的背景环境，提出了比过去高 100倍的洁净要求。如何实现是一大难题。
消毒方式
单区静电
消毒原理
高压电场形成电晕，产生自由电子和离子，因碰 撞和吸附到尘菌上使其带电，在集尘极上沉积下 来被除去。对较大颗粒和纤维效果差，会引起放 电。优点是能清除尘菌而阻力小，缺点是清洗麻 烦、费时，必须有前置过滤器，可能产生臭氧和 氮氧化物，可形成二次污染。 气体在加热或强电磁场作用下产生高度电离的电 子云，其中活性自由基和射线对微生物有很强的 广谱杀灭作用。无法去除尘粒。 在电场、紫外、射线和水的撞击下使空气电离而 产生，可吸附尘粒等变成重离子而沉降，缺点是 有二次扬尘，在空调系统中用处不大。 中药
——作用：主要滤除粒径5~100um的悬浮粉尘和各 种异物，保护中、高效滤过器和压缩机，以延长中 、高效滤过器的寿命。 ——设置：通常设在上风侧的新风滤过，因此也叫 预滤过器（pre-filter）。 ——单元结构：平板型、袋型和卷绕型，易于拆卸 ——滤材：粗、中孔径的泡末塑料、人造纤维、玻 璃纤维和无纺布（具有较低的过滤阻力和较高的进 风量）
对于某些无菌作业，可根据工艺特殊要求，在设 备上附设局部层流装置或采用超净工作台。
口服原料药成品的结晶、干燥、过筛、包装及制 剂生产，可根据工艺要求的温湿度，采用初、中 效二级过滤的洁净空调。外用制剂的无菌产品可 参考注射剂无菌生产的洁净度要求。 2、必要的采暖、通风、降温及防尘、防污染、防虫 、防鼠等设施。按各区域的要求，进入空气需经各 种不同效率过滤器的过滤，室内温湿度应符合工艺 要求，并保持一定压力。
洁净厂房的空气净化设计
——压差控制
洁净室与周围的空间必须维持一定的压差，并应 按生产工艺要求决定维持正压差或负压差。 不同等级的洁净室以及洁净区与非洁净区之间的 压差，应不小于5Pa，洁净区与室外的压差，应不 小于10Pa。 洁净室维持不同的压差值所需的压差风量，根据 洁净室特点，宜采用缝隙法或换气次数法确定。 送风、回风和排风系统的启闭应联锁。正压洁净 室联锁程序为先启动送风机，再启动回风机和排 风机；关闭时联锁程序应相反。负压洁净室联锁 程序与上述正压洁净室相反。 非连续运行的洁净室，可根据生产工艺要求设置 值班送风，并应进行净化空调处理。
3、拦截捕集作用
当粒径大于纤维间的间隙时，或尘粒与纤维发生 接触时，或气流速度在临界速度以下时，尘粒被 纤维截留的作用。 对于直径大于 1 微米的液滴或颗粒，当其试图通 过过滤介质材料的微孔时由于颗粒直径大于微孔 直径，因此而被直接阻挡、拦截，达到去除的效 果。
4、静电吸附作用
当含尘气流通过纤维时，由于摩擦产生的静电作用 使尘粒沉积在纤维表面。
——设置：置于高效过滤器之前，或作为30万级洁 净车间的终端过滤器
——单元结构：常采用折叠式过滤器。 ——滤材：亚高效玻璃纤维滤纸，过氯乙烯纤维滤 布，聚丙烯纤维滤布。
（4）高效滤过器（简称HEPA）
——作用：主要滤除大于0.5um的尘埃。
——设置：一般装在洁净厂房和局部净化设备的末 端，必须在中效滤过器的保护下使用。安装时正反 方向不能倒装。 ——单元结构：折叠式空气滤过器
应用于空调系统由于空气流速高，细 菌受照剂量小，效果差，只能除菌不 除尘，有臭氧发生。WHO、欧盟GMP 都宣布其为通常不被接受的方法，更 不能作最终灭菌
甲醛熏
紫外照
77.42%
82.90%
电子灭菌灯
双区静电
物理方法
电离极和集尘极分开
85%
90%（某些产品测试只有 约60％）
百度文库
消毒方式
臭氧
消毒原理
淡蓝色气体，较强氧化作用，其分解产生的 氧原子可以氧化、穿透细菌细胞壁而杀死细 菌。广谱杀菌但不能除尘，室内必须无人， 损坏多种物品，对表面微生物作用小。对人 的呼吸道有危害。报导不主张用。 物理阻隔方法，常规风口上使用阻力仅10Pa 上下，是粗效的1/3，但效率达高中效（对 ≥0.5μm微粒效率达70％～80％以上）重量轻， 安装方便，无二次污染
无菌制剂附录采用了欧盟和最新WHO的A、B、C 、D分级标准，并对无菌制剂生产的洁净度级别 提出了非常具体的要求。 特别对悬浮粒子的静态、动态监测，对浮游菌、 沉降菌和表面微生物的监测都设定了详细的规定 并对监测条件给出了明确的说明。 细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求 ，增加了无菌操作的具体要求，强化了无菌保证 的措施，以期为强有力的保证无菌制剂的安全和 质量提供法规和科学依据。
空气过滤除菌的原理与流程
一、空气过滤除菌的原理
1、惯性捕集作用 当尘粒随空气流过纤维层的弯曲通道时，由于颗 粒的惯性较大，脱离弯曲流线与纤维碰撞而附着 。这种作用随气速和粒径的增大而增大。 直径 0.3~1 微米的颗粒和液滴，能够通过滤芯的 微孔。但它们通过过滤介质的路径非常曲折，污 染颗粒和液滴具有足够的质量和动量，会使得它 们与滤芯纤维碰撞并被阻挡和捕获。
空气过滤器
1、单元过滤装置类型
（1）板式空气滤过器
把滤材装到框架内，两侧用金属网压紧形成平面 状，框架采用木材、金属或塑料等制成。最简单 而常用的滤过器。
（2）契式空气滤过器
将平板状滤材交错摆放成契状。常用于中效滤过
（3）袋式滤过器
把滤材作成细长的袋子，然后装入框架上。常用 于中效滤过。
洁净厂房的空气净化设计
——一般规定(二)
洁净室的温、湿度范围应符合下表的规定。
洁净厂房的空气净化设计
——一般规定(三)
洁净室内的新鲜空气量应取下列二项中的最大值： 补偿室内排风量和保持室内正压值所需新鲜空气 量之和。 保证供给洁净室内每人每小时的新鲜空气量不小 于40m3。 洁净区的清扫一般情况下宜采用移动式高效真空 吸尘器；对1级到5级的单向流洁净室宜设置集中 式真空吸尘系统。洁净室内的吸尘系统管道应暗 敷，吸尘口应加盖封堵。
随着滤过的进行，在纤维表面沉积的尘粒可增加 拦截效果，但到一定程度后尘粒有再次飞散的可 能，因此有必要定期清洗。
空气净化的一般工艺流程
室外空气 → 初效过滤器 → 空气压缩机 （预热）→ 空气冷却器 → 气水分离器 → 空气储罐 → 丝网除沫器 →再热器 → 循环风机 → 加湿器 → 中效过滤器 → 高 效过滤器
5、其它
重力沉降作用、分子间范德华力等作用使尘粒截留 在纤维表面。
新发药业
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二、空气滤过的影响因素 1、粒径的影响
粒径越大，惯性、拦截、重力沉降作用越大；粒 径越小，扩散作用越显著。因此存在滤过效率最 低的中间粒径，往往用这一粒径的尘粒检测高效 过滤器的效果。深层滤过常用粒径为0.3um的尘粒 来检测。
消毒效率
91.82%
超低阻高中 效过滤器
92%~98%
高效过滤器
物理阻隔，无副作用，一次性，卫生部消毒 规范指出洁净室空气灭菌只用空气净化过滤 方式。阻力大
见下表
年份
60 66
菌种大小μm
0.01~0.012 ＞1 0.094～0.17
效率%
99.999（0.2m/s滤速） 99.97（0.3m/s滤速）