肿瘤遗传学全套课件

LOH mechanisms
LOH analysis
3p
Gene: Loaction:
VHL (3p25.3, 10.2 Mb)
Deleted and eliminated regions:
RARB (3p24.2, 25.2 Mb) TGFBR2 (3p24.1, 30.6 Mb) MLH1 (3p22.3, 37.0 Mb) HYA22 (3p22.3, 37.9 Mb) CTNNB1 (3p22.1, 42.4 Mb) LIMD1 (3p21.31, 45.6 Mb) LTF (3p21.31, 46.5 Mb) SEMA3B (3p21.31, 50.3 Mb) HYAL1 (3p21.31, 50.3 Mb) RASSF1 (3p21.31, 50.3 Mb) BAP1 (3p21.1, 52.4 Mb)
二、单基因病的癌变倾向 良性肿瘤，常染色体显性遗传病，青春期或 40岁左右恶变。
1. 家族性结肠息肉（familial polyposis coli, FPC） 2.Ⅰ型神经纤维瘤（neurofibromatosis，NF1） 3. 基底细胞痣综合征（basal cell nevus syndrome）
• 这些都说明遗传背景在肿瘤发病中的作用； 不同的遗传背景，肿瘤的易感性不同。
某些遗传病的癌变倾向
一、染色体病的癌变倾向 21三体综合征患者中急性淋巴细胞白 血病高达1/95，而群体发病率约为1/3000； Klinefelter综合征患者易继发乳腺癌 或性腺母细胞瘤； Turner综合征患者的条索状卵巢则易 恶变为卵巢癌。
• 一些疾病的遗传背景（基础）促进肿 瘤发生，或某些疾病的肿瘤易感性增 高。
遗传性恶性肿瘤
• 20世纪70年代初期，Alfred Knudson为解 释遗传性(hereditary)和散发性 (sporadic)视网膜母细胞瘤之间的关系时 提出了肿瘤抑制基因的“二次打击”(twohit)假说。
Knudson“二次打击”(two-hit)假说
高发地区
低发地区
肺癌
膀胱癌 乳腺癌（女） 白血病
19
16 7 5
美国 New Orleans,black
瑞士 Basell 夏威夷 Hawaiian 加拿大 Ontario
印度 Madras
印度 Nagpur 以色列非犹太人 印度 Nagpur
• 中国人鼻咽癌发病率居世界各民族之 首，即使移居国外也是如此：如在新 加坡的中国人、马来人和印度人鼻咽 癌发病率的比例为13.3:3.2:0.4。移 居到美国的华人鼻咽癌的发病率也比 美国白人高34倍。
肿瘤遗传学
(Tumor Genetics)
• 肿瘤（tumor）：细胞增殖和分化失控 所形成新生物（neoplasm）。
• 肿瘤的发生是一个多步骤的复杂过程， 既受环境因素的影响，也有遗传因素 的作用。
• 环境因素：物理的、化学的和生物的致癌 因子。 • 遗传因素： 基因碱基替换、缺失、插入和基因扩增等； 染色体的数目和结构的异常，如非整倍体 改变、易位等。 表遗传学改变，如DNA甲基化型式改变、 组蛋白修饰和染色质重塑等。
肿瘤的流行病学研究
一、肿瘤发病率的种族差异：不同的种族和 地区有着明显不同的癌发病率：
相差倍数 癌症类型
黑色素瘤 鼻咽癌 肝癌 宫颈癌（女） 食管癌 胃癌 155 100 49 28 27 22 澳大利亚，昆士兰 中国 香港 中国 上海 巴西 Recife 法国 Calvados 日本 Nagasaki 日本，大坂 美国西南部 加拿大 Nova Scotia 以色列 非犹太人 罗马尼亚 urban Cluj 科威特 Kuweitis
AP20 CER2 CER1
LUCA
FER U2020
FHIT
(3p14.2, 59.7 Mb)
ROBO1 (3p12.3, 78.7 Mb)
LOH at different chromosome regions in breast cancer
90 81
80
70 60 60 54 53 43 55 54
50 % LOH 40
40
40 34 31
30
20
10
0 1p 3p 6q 7q 9p 11q Region 13q 16q 17q 18q 20q
1．视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，RB） 是小儿最常见的眼内肿瘤，可分为遗传型 和散发型。 （1）约40%的病例属遗传型，呈常染色体显 性遗传。通常大多在2岁内发病，且是双侧 发病，可以有家族史。 （2）约60％的病例属散发型，一般在两岁后 发病，并且大多为单侧发病。
三、染色体不稳定综合征与恶性肿瘤
• 以染色体不稳定性为特征的疾病或综合征 统称染色体不稳定综合征。 • 呈常染色体隐性遗传。 • 其染色体易发生裂隙、断裂和重排等。 • 这些综合征中发生肿瘤的风险增加直接与 染色体自发断裂的频率增加有关。
（华中科技大学同济医学院医学遗传系杨真荣提供）
1. Fanconi贫血（Fanconi anaemia, FA） 2. Bloom综合征 3．毛细血管扩张性共济失调（ataxia telangiectasia,AT） 4．着色性干皮病（xeroderma pigmentosum， XP）
二、肿瘤的家族聚集现象： 1．癌家族（cancer family）是指一个家族 中有多个成员患一种或几种恶性肿瘤，发 病年龄较早，通常按常染色体显性方式遗 传。Ⅰ NhomakorabeaⅡ
Ⅲ
2．家族性癌（familial carcinoma）是指一 个家族内多个成员患同一类型的癌。
• 5个世代52个成员患鼻咽癌的家系， • 3代14人患肝癌的家系, • 77对双生子，白血病的同卵双生一致率非 常高, • 20对同卵双生子均患同一部位肿瘤
• 遗传性肿瘤第一次突变发生在生殖细胞， 第二次突变则随机发生在体细胞中，这样 的个体发病概率较高。 • 非遗传性或散发性肿瘤的发生则需要同一 个细胞在出生后积累两次突变，因而概率 很小。
散发性
遗传性
视网膜细胞
第一次打击
第二次打击
视网膜母细胞瘤
视网膜母细胞瘤
• 肿瘤抑制基因失活方式： （1）基因突变：点突变，移码突变，杂合性丢 失(loss of heterozygosity, LOH)等。 （2）表观遗传沉默(epigenetic silencing)。