微球制剂的研究进展

微球制剂的研究进展

孙海东

摘要:微球制剂一直是近些年来药剂学研究的热点。微球制剂不仅具备传统药物载体的分散、保护功能,又有缓释作用,作为当前新型药物载体具有广阔的开发和应用前景。理想的药物载体应具备以下特性:1.靶向性;2.药物释放可控性;3药理学应是稳定且易于药物释放4.无毒性;5可降解。应用中的微球制剂在这些方面取得了很大的成功，取得了不错的临床疗效。加快微球制剂的研究开发,使载药系统的研究更加完善,将具有很大应用价值。

关键词:微球;载药;研究

药剂学上关于微球（microspheres）的定义是指药物溶解或分散

于高分子材料中形成的微小球状实体，球形或类球形，一般制备成混悬剂供注射或口服用。微球粒径范围一般为1~500um，小的可以是几纳米，大的可达800um，其中粒径小于500nm的，通常又称为纳米球（nanospheres）或纳米粒（nanoparticles）,属于胶体范畴。

微球制剂是指将药物与适宜的载体通过微囊化技术制得微球,再按临床不同的给药途径与用途制成的各种制剂。具有能及时释放药物、维持较高的血药浓度或靶器官浓度、给药途径多样化、疗效持久、安全的优点。这类制剂的开发与应用,对于发展缓释与靶向给药系统有重要意义。本文根据国际上的一些研究,对载药微球的一些前沿进展进行概述。

1 海藻酸钠（AL）/碳纳米管（CNT）微球

1.1.1 海藻酸钠微球

海藻酸钠制备的微球，具有优良的生物黏附性、生物相容性，并且无毒副作用，特别是当海藻酸钠溶液滴入钙离子溶液时，很容易形成微球，该过程在非常温和的环境进行，并且是无毒反应。海藻酸钠的这种良好的成型和成膜特性，使其适于作为释放包埋药物、蛋白与细胞的微球，因此常被用作pH敏感的药物控释载体被广泛用于生物医学材料领域。

1.1.2 碳纳米管

碳纳米管的结构类似于由碳原子形成的六边形网络片层所组成

的管状中空体。碳纳米管有着不同纳米的级别：单壁碳纳米管的直径在0．4—2．0 纳米，长度可达20～1000 纳米；多壁碳纳米管直径在

1．4—100 纳米，长度达几个微米。碳纳米管有着非常好的物理化学性能：如结构有序、机械性能好、导电性和导热性好、具有金属或半金属性能以及大的表面积。这些性状使得CNT作为一种特殊的材料应用于包括生物医学在内的各个领域中。碳纳米管用作药物、抗原和基因载体系统，是利用其细胞穿透性，并最大限度降低毒副作用。

1.1.3 海藻酸钠/碳纳米管微球

这项研究主要是将碳纳米管（CNT）掺入作为药物载体海藻酸钠（AL）微球中来改良原有海藻酸钠微球。传统的海藻酸钠微球具有包封率低、药物渗漏大、机械稳定性差和容易发生药物突释的缺点。掺入碳纳米管后，凭借碳纳米管强大的机械性能，海藻酸钠微球内部结构的稳定性得到了很大程度上的加强。除此之外，碳纳米管的高能憎水表面增强了微球对被包埋的药物吸收性，这很大程度上缓解了药物的突释效应，微球的药物包封率也得到了显著提升。由于得到加强的微球具有较高的药物包封率和对药物较强的吸收性，使其释药周期得到了延长，达到了一个较好的缓释效果。

1.2 制备

海藻酸钠/碳纳米管微球的制备一共分为四步。第一步是获得均匀的CNT混浊液，这里需要用到一个三嵌段共聚物可发性聚乙烯（EPE），将质量10倍于CNT的EPE与CNT混合，再给混合物带上电荷后加入到去离子水中并用超声波处理半小时左右。第二步是将获得的均匀的伴有EPE的CNT混浊液与海藻酸钠混合，制成AL/CNT溶胶。第三步将获得的溶胶注射入0.35M的CaCl2水溶液中，就制得AL/CNT

微球。最后，收集得到微球并用蒸馏水多次冲洗以除去吸附在表面和内部孔内的多余离子。

1.3 应用

经过X.L Zhang等的实验发现，AL/CNT微球很好的继承了AL微球的pH敏感性。在pH为1时即胃酸水平，微球几乎不发生膨胀而在pH为6.8和7.4时即肠道的pH水平，能够很快地膨胀并崩解。而加入CNT后释药过程更加平缓作用周期更长。这样这种AL/CNT微球在胃肠道的持续给药方面将是有很大的应用前景。

2 两亲接枝共聚物载药微球

2.1.1 两亲接枝共聚物

两亲共聚物是指分子结构中同时具有对两种相都有亲和性的聚合物，一般指分子结构中同时含有亲油和亲水基团的共聚物。两亲接枝共聚物则是将分别具有亲水性和疏水性的两种分子结构聚合接枝到一起使其具有两亲性。两亲接枝共聚物在载药微球的研究中有一定的应用。

2.1.2聚丙烯酸-2-羟乙酯（PHEA）-g-聚乳酸（PLLA）两亲接枝共

聚物

PHEA-g-PLLA两亲接枝共聚物主要是将疏水的聚L乳酸序列接枝到亲水的PHEA骨架上。这种两亲接枝共聚物合成过程是以PHEA作为高分子引发剂并伴有聚L乳酸的开环加成，不需要添加任何催化剂。经过细胞活性检测，PHEA-g-PLLA两亲接枝共聚物具有非常低的毒性。

2.1.3 超声分离法筛选微球

众所周知，微球粒径大小控制在一定范围时具有被动靶向性，我们通常使用的方法如乳化-溶剂蒸发法，喷雾干燥法等对微球粒径的控制往往是比较粗糙的，而且这些方法一般步骤比较烦，条件比较苛刻难以控制，并且制出来的微球具有一定的细胞毒性。超声分离法克服了这些传统方法的缺点，被证明时一种快捷、无毒并且能很好控制微球粒径的方法。

2.2 制备

Y.X. Zhou等使用泼尼松醋酸盐作为模型药物，将PHEA-g-PLLA

两亲接枝共聚物和泼尼松醋酸盐共同溶解在装有二氯甲烷的烧瓶中，然后将溶剂蒸干。此时在烧瓶里留下了一层薄膜状的物质。再向烧瓶里加入6毫升的乙醇。最后用超声仪处理5分钟左右就能得到微球了。处理得到的微球一般还要经过透析以除去多余的药物。

2.3 应用

使用超声分离法筛选微球需要微球能够溶解在特定的溶液中如乙醇等，一般的物质很难做到，而两亲接枝共聚物就能满足这个要求。PHEA-g-PLLA两亲接枝共聚物微球使用超声分离法制备后，所得微球的粒径大小得到了很好的控制。这样制得的微球具有很好的被动靶向性，对于一些特定部位如肿瘤的治疗有很大帮助。

3 载药脂质体微球

3.1.1 脂质体

脂质体(1iposome)亦称类脂小球，是指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊，由不溶性的具有极性的磷脂质为主要膜材