直肠给药新制剂的研究进展

直肠给药新制剂的研究进展

王明丽,蒋　军,王莉英

江苏省常州市第一人民医院,常州213016

摘　要　直肠内黏膜血管丰富,有利于药物在全身的循环,并能部分避免首过效应导致的肝代谢。直肠给药制剂具有快速吸收,无痛等优点,有时可作为静脉给药的替代和补充。本文比较了常用直肠给药栓剂、灌肠液、凝胶剂和泡沫剂的优缺点,以期为临床用药提供参考。

关键词　直肠给药;栓剂;灌肠剂;凝胶剂;泡沫剂;比较

中图分类号　R944 文献标志码　A 文章编号　1673-7806(2007)05-344-03

作者简介　王明丽,女,副主任药师　Tel:0519286609223　E 2mail:wang m inglicz@

Advance s i n drug f o r m ul a ti o ns and i nnova ti ve r oute of recta l adm i nistra ti o n

WANG M ing 2li,J I A NG Jun,WANG L i 2ying

The First People ’s Hospital of Changzhou,Changzhou 213016,China

Ab s trac t Mucosal surfaces of recta are rich in bl ood supp ly,p r oviding the means for rap id drug trans port t o the syste m ic circulati on and avoiding,in most cases,degradati on by first 2pass hepatic metabolis m.Rectal ad m inis 2trati on p r ovides rap id abs or p ti on of many drugs and may be an easy alternative way t o the intravenous r oute,hav 2ing the advantage of being relatively painless .This state ment describes f our f or m s of rectal adm inistrati on inclu 2ding supposit ory,ene ma,gel,f oa m ,in order t o i m p r ove the ability of physicians t o manage s pecific p r oble m s .Keywo rd s Rectal adm inistrati on;Supposit ory;Ene ma;Gel;Foa m;Comparis on

直肠给药法历史悠久,早在汉晋时代就已出现。《伤寒论》中即有蜜煎方、土瓜根方、大猪胆汁方灌肠治疗便秘的记载。其后历代医家亦有沿用和发展。经过长期的实践和完善,中药的灌肠方法逐步改进。同时随着现代药剂学的发展,又发展了很多新型灌肠剂。本文综合有关文献,拟对几种直肠给药剂型作一比较,以期为临床治疗和药物研发提供参考。

1　直肠的解剖生理特点

直肠位于盆腔后部,直肠的动脉由直肠上动脉、直肠下动脉及骶正中动脉分布,彼此间有吻合,各动脉皆有同名的静脉伴行。药物在直肠内吸收主要有两条途径:一条是通过直肠上静脉,经门静脉进入肝脏,代谢后再由肝脏进入体循环;另一条是通过直肠下静脉和肛门静脉,经骼内静脉绕过肝脏进入下腔大静脉,进而进入体循环,避免了肝脏的首过作用,药物的生物利用度比较高。

2　直肠给药的应用范围211　局部作用

直肠给药是将制剂置入直肠或乙状结肠内,药物与直肠或结肠黏膜密切接触,并在病灶维持较高的药物浓度,可以发挥抗炎、消肿、止血等局部治疗作用。Marteau 等[1]开展的一项治疗广泛性轻中度溃疡性结肠炎的随机、双盲、对照研究发现,口服和灌肠联合使用52氨基水杨酸的效果比单独口服的效果好。张力等[2]通过局部渗透作用,通过直肠给药方法可治疗前列腺增生症、慢性前列腺炎和早泄等。

212　全身作用

有些药物可以经肠壁周围丰富的血管、淋巴管进入体循环,从而发挥全身治疗作用。由于不经过胃和小肠,避免了酸、碱、消化酶对药物的影响和破坏作用,减轻了药物对消化道的刺激,可以大大提高药物的生物利用度。目前人们对这方面的应用研究主要集中在镇痛、抗癫痫、麻醉等方

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43 药学与临床研究 2007年10月　

Pha r m ace u ti ca l and C li n i ca l R e sea rch 2007,15(5)

面。如田素平[3]用安定直肠给药方法治疗惊厥,疗效与静脉给药相当。癌症镇痛方面,De Conno等[4]研究发现,吗啡的直肠给药方式达到镇痛作用仅需10m in,作用时间显著延长,而口服给药方式发挥作用需要60m in,二者发生恶心、呕吐等不良反应情况无显著性差异,故认为吗啡的直肠给药方法更佳。Karunajee wa等[5]将青蒿素衍生物制成直肠给药制剂,治疗严重的疟疾,效能指标包括首剂后12h和24h寄生虫密度、t m ax、c max、AUC等,结果发现不同于市场上其它剂型的代谢过程,疗效满意。

3　直肠给药对剂型的要求

直肠给药的制剂,若是起局部治疗作用,则疗效主要与制剂中主药的浓度相关,要求药物在体内的保留时间较长,深入黏膜褶皱,且接触面积广泛。对于某些治疗炎症性肠病的药物而言,还要求该剂型能够到达降结肠以上,这样才能达到治疗要求。若是起全身治疗作用,则疗效主要与制剂中主药的剂量有关。要求该制剂置于直肠下静脉附近后,基质对药物的吸收发挥速释或缓释作用,有较高的生物利用度。同时,从人性角度出发,还要求制剂易于被病人接受,使用方便和舒适。目前临床常用直肠给药剂型主要有栓剂、保留灌肠液、凝胶剂和灌肠泡沫剂等。

4　常用直肠给药剂型的比较

411　栓　剂

栓剂(Supposit ory)系将药物与适当的基质混合均匀,制成专供纳入肛门、阴道等腔道的,产生局部或全身作用的一种剂型。栓剂对于不便口服用药的病人、口服用药难达到疗效的病人和儿童患者尤为适用。近年来又开发了一些新型栓剂,如双层栓剂、微囊栓剂、中空栓剂、渗透泵栓剂,不溶性栓剂等。

双层栓剂的内外层一般含不同药物,可以避免药物发生可能的配伍禁忌;有的双层栓剂分上下两层,分别用脂溶性基质和水溶性基质达到速释和缓释的作用;也有将上半部分用空白基质填充,以阻止药物经上直肠静脉的吸收,提高生物利用度。丁晨光[6]等研制的双氯芬酸上下双层栓的动物实验表明,其生物利用度与普通栓剂相比有明显的提高。微囊栓剂具有血药浓度稳定,维持时间长等优点,对药物的控释效果取决于微囊所用的囊材和制备方法等。

刘东[7]等用环孢素A微囊、聚氧乙烯(40)硬脂酸脂(S240)以及环孢素A原料混合制成的微囊栓剂,其兔体药动学结果表明该微囊栓生物半衰期延长,吸收相对平稳,可减少不良反应的发生。

中空栓剂的外壳为空白或含药基质,中空部分填充固体或液体药物。中空栓剂可以避免配伍禁忌,也可加速药物的释放。渗透泵栓剂是利用渗透压原理制成的,优点是能在一定的时间内保持血药浓度的稳定。不溶性栓剂由具有可塑性的不溶性高分子材料制成,此类骨架材料在体内不溶解而起到缓释的作用。

412　灌肠液

灌肠液(Ene ma)系指灌注于直肠的水性、油性溶液或混悬液,以治疗、诊断或营养为目的的制剂。与栓剂相比,载药量明显增大,局部治疗作用较强,适用于不愿或不便口服的病人,尤其是儿童。灌肠液安全、可靠、无创伤且生产过程简单,易于推广。

微型灌肠剂是近十几年发展起来的新剂型,其用量较小,通常在5mL以下。由于它多为液体药剂,给药后溶液与直肠粘膜接触面积较大,因此,药物吸收迅速,达峰时间短,起效快,具有与静脉注射相似的效果。佘向阳等[8]制备的复方石膏灌肠液可以使3313%的患者高热急症在3h 内体温恢复正常,24h体温恢复正常者达8313%。与一般灌肠剂相比,它具有特殊的优点:由于使用可溶性凝胶辅料制成的凝胶状制剂,能产生润滑效果,易为患者接受;用量小,起效快,使用方便;具有较高的生物利用度。近年来,随着新型给药系统的发展,微型灌肠剂越来越受到医药界的重视。

413　凝胶剂

凝胶剂(Gel)指药物与适宜的辅料制成的均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体制剂,适用于皮肤、黏膜及腔道。

美沙拉嗪凝胶[9]用于远端溃疡性结肠炎的治疗,因其容易保留,并很少引起腹胀和不适,对轻中型病人的安全性和承受力明显优于泡沫剂。凝胶剂的缺点是润滑作用较差,易失水霉变,常需添加保湿剂和防腐剂,且用量较其它基质大。

414　泡沫剂

药用泡沫剂(Foam)是含有一种或多种活性成分通过启动阀门喷出含药液体和(或)固体物质的细分散体。自1961年世界上第一个泡沫剂产品被用治疗于直肠病以来,这种泡沫剂占处方用药的比例逐年上升[10],在20世纪70年代末到80年代初,泡沫气雾剂有了很大的发展,并获得了相当成功。

泡沫释药系统为饱和溶液,可达到最大浓度梯度和最大热动力学活性,适宜于作为局部用释药系统。泡沫剂一旦注入肛门,在体温作用下泡沫膨胀,由于其密度小,可以逆行扩展至乙状结肠上部[11],但并不产生充满的感觉。药物可有效地渗入皱襞和褶皱深部,均匀地分布和被吸收,因此常被用于治疗炎症性肠病。Farthing等[12]报道,10%醋酸氢化可的松泡沫剂可有效治疗非特异性直肠乙状结肠炎,病人使用后不需卧床,可迅速缓解里急后重感。而且氢化可的松直肠吸收很少,因此全身的不良反应较少见[13]。Ruddell等[14]为进行氢化可的松的泡沫剂与灌肠液的比较,将30例复发性远端直肠乙状结肠炎随机分成两组,每

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第5期 王明丽,等:直肠给药新制剂的研究进展