细胞增殖与分化的调控机制及异常

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• Cdk是组成型表达的核内丝-苏氨酸蛋白激酶。 • 在细胞周期不同时相中，不同的cyclins的集聚与
相应CDKs结合并被激活。 • CDK激活的底物主要有RB、转录因子、组蛋白、
细胞结构蛋白等，具有促进细胞周期时相转变、 启动DNA合成、运行细胞分裂、推进细胞周期运 行的重要功能。
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A list of CDKs with their regulator protein,
cyclin or other
CDK1; cyclin A, cyclin B
CDK2; cyclin A, cyclin E
CDK3
CDK4; cyclin D1, cyclin D2, cyclin D3
2.Cip/Kip家族
• Cytokine-inducible protein/kinase interacting protein
• 有P21、P27、P57等。
• 是细胞接受到接触抑制、DNA损伤、低氧及某些细胞因子 等信号后的产物；
• 与Cyclin-Cdk复合物结合，抑制它们的活性。
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1.Cdk4/Cdk6抑制因子家族
细胞增殖、分化与凋亡的调控 通路及其异常
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• 细胞增殖是生命的基本特征，种族繁衍、个体发育、机 体修复等都离不开细胞增殖。
• –初生婴儿有1012个细胞，成人1014个，约200种类型。 • –成人体内每秒钟有数百万新细胞产生，以补偿衰老和
死亡的细胞。
• 动物任何组织细胞进行分裂增殖，都受细胞周期调节系 统的调节，也受个体发育不同阶段的发育调节。
+cdc2 G2
cyclinA +CDK2
S
R
G0
G1
cyclinD1,D2,D3 +CDK2,4,5,6
cyclinAE+CDK2
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细胞周期的稽查点
• 稽查点(checkpoint) • 限制点（restriction point） • 细胞周期四个稽查点：
G1／S S／G2 G2／M M／G1
CDK5; CDK5R1, CDK5R2. CDKL5.
CDK6; cyclin D1, cyclin D2, cyclin D3
CDK7; cyclin H
CDK8;
CDK9; cyclin T1, , , cyclin K
CDK10
CDK11 (CDC2L2) ;
CDK12 (CRKRS) ;
CDK13 (CDC2L5) ;
mAagenta.
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（二）CKI抑制Cdk及Cyclin-Cdk复合物的活性
• Cyclin-dependent kinase inhibitors
• CKI分两类：
1.Cdk4/Cdk6抑制因子家族
• 有P15、P16、P18、P19等。
• 抑制CyclinD与Cdk4/Cdk6结合，及其复合物的激酶活性。
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Structure of pCDK2 (in green) in complex
with cyclin E1 (in cyan) with the 20-amino-
acid sequence (residues 230–249) that are
involved in centrosome localisation
2.Cip/Kip家族
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（三）Rb蛋白与转录因子E2F-DP1的结合对G1期 产生负调节作用
Molecule ATP is highlighted in the active
site of the CDK2.
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Cyclin：周期蛋白或周期素 1.受生长因子的诱导表达； 2.泛素介导的其蛋白质降解； 3.含有周期蛋白框(cyclin box)的一致性共有序列，
是周期蛋白依赖激酶Cdk的调节亚单位。 Cyclin box：一段含有约100个氨基酸序列的区域， 是介导周期蛋白与Cdk催化亚基结合的关键部位。
S期（synthetic phase）: DNA复制，与组蛋白包装成染色质，合 成PCNA（proliferating cell nuclear antigen）
G2期（second gap phase）：染色质螺旋化，合成MPF。 M期（mitotic phase）：有丝分裂。
cyclinA,B
M
• 这些调节的基础是基因按一定的时间和空间顺序选择性 地进行表达。
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• 20世纪70年代Leland Hartwell提出了“细胞周期检验点” （cell cycle checkpoint）概念。最先找到了用于研究 真核细胞周期的合适模型——酵母细胞，通过研究他进一 步提出了细胞分裂基因的概念，即cdc (cell division cycle)基因。
获诺贝尔生理医学奖。 A
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第一节 生长因子信号转导活化细胞周期进 程是细胞增殖的分子机制
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一、细胞经历细胞周期而增殖
Figure A.1. Cell Cycle.
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7Байду номын сангаас
G1期（first gap phase）：限制点（restriction point, R点）；继 续增殖，进入G0期，停止增殖。
• 20世纪80年代Tim Hunt发现周期蛋白 (cyclin)。
• 1990年，Paul Nurse发现周期蛋白依赖性蛋白激酶 （cyclin-dependent kinase，CDK）。
• 2001年10月8日美国人Leland Hartwell、英国人Paul
Nurse、Timothy Hunt因对细胞周期调控机理的研究而荣
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二、有许多蛋白质参与调控细胞周期进程
• Cyclin 周期素或周期蛋白 • Cdk：cyclin-dependent kinase • CKI：
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（一）周期蛋白和周期蛋白依赖性激酶复合物驱动细 胞周期进展
Complex of cyclin A (yellow) with cyclin dependent kinase 2.
(Matsumoto and Maller, 2004) shown in red.
The PSTAIRE (C-) helix and the activation
segment, the two major regions of contact
between pCDK2 and cyclin E1, are shown in