一种能判断临床预后的胶质瘤分子病理学亚型

一种能判断临床预后的胶质瘤分子病理学亚型

2015-04-08 史之峰神外资讯

【Ref: Mur P, et al. J Neuropathol Exp Neurol. 2015 Mar;74(3):241-9. doi:10.1097/NEN.0000000000000167.】

2015年世界卫生组织组织神经肿瘤病理科权威召开“Haarlem会议”，形成了“ISN-Haarlem”共识，将在新版的神经胶质瘤病理诊断中正式引入ATRX、IDH和1p19q三个分子标记物，从而宣告神经胶质瘤进入分子病理学诊断时代。

然而如何正确解读这三个分子标记物，特别是ATRX，目前许多神经外科中心仍然缺少清晰的认识。近期，西班牙Virgen de la Salud Hospital病理科、分子病理学研究中心的Barbara Meléndez教授领衔对西班牙国家肿瘤组织库网络下属4家医院，共272例胶质瘤样本进行分子病理学研究。成果发表在2015年3月《J Neuropathol Exp Neurol》杂志上。

按2007版WHO诊断标准，272例胶质瘤标本中少突细胞胶质瘤68例，少突-星形细胞胶质瘤40例，星形细胞胶质瘤56例，胶质母细胞瘤108例。272例均有完整的临床随访资料，其中153例患者已经死亡。研究团队对272例标本进行IDH1、IDH2基因测序、免疫组化检测P53和ATRX以及FISH检测1p19q是否缺失；同时进行甲基化检测（Methylation Profiling）。

研究发现，ATRX基因突变与蛋白表达缺失相关，在所有胶质瘤中ATRX蛋白表达缺失的病例多表现为IDH突变（85.5%）、P53蛋白表达（72.9%）和1p19q不缺失（100%）。在星形细胞胶质瘤和少突-星形细胞胶质瘤中ATRX蛋白表达缺失的比例远高于单纯少突细胞胶质瘤，在胶质母细胞瘤中几乎都呈ATRX蛋白表达阳性。此外，ATRX蛋白表达缺失的患者与表达阳性的患者相比年龄较小（图1）。

图1. ATRX蛋白表达情况与IDH基因突变、P53蛋白表达、1p19q缺失、组织学类型和患者年龄的关系。

进一步研究IDH突变、ATRX和P53蛋白表达、1p19q共缺失对于胶质瘤患者预后的判断作用，发现IDH1/2基因突变、P53蛋白表达、ATRX蛋白表达缺失和1p19q共缺失与较好的预后相关（图2）。

图2. IDH基因突变、P53蛋白表达阳性、ATRX蛋白表达缺失和1p19q共缺失提示较好的临床预后。

在不考虑肿瘤组织学诊断、WHO级别的情况下，利用IDH、P53、ATRX、1p19q四个分子标记物能够将胶质瘤分为四种预后截然不同的临床亚型：I-CD、I-A、I和NA。其中I-CD 型表现为IDH基因突变、ATRX蛋白表达阳性、1p19q共缺失，这一类主要多见于单纯少突细胞胶质瘤，预后最好；I-A型表现为IDH基因突变、ATRX蛋白表达缺失、1p19q不缺失，多见于星形细胞胶质瘤，这一类肿瘤多呈P53蛋白表达阳性，预后次之；I型表现为IDH 基因突变、1p19q不缺失、ATRX蛋白表达阳性，预后一般；NA型表现为IDH基因不突变、1p19q不缺失、ATRX蛋白表达阳性、P53蛋白表达阴性，多见于胶质母细胞瘤，预后最差（图3）。通过对肿瘤标本甲基化水平的分析，发现ATRX蛋白表达缺失与CIMP甲基化阳性相关，而ATRX蛋白表达阳性的病例多为CIMP甲基化阴性。

图3. 利用IDH、TP53、ATRX和1p19q四个标记物能够将胶质瘤分为“I-CD”、“I”、“I-A”和“NA”四种亚型，代表不同临床预后。

该研究成果再次表明，分子病理学检测对于胶质瘤的精确诊断和预后判断有重要意义（图4）。ATRX作为一个新的标志物可以帮助胶质瘤分子病理学分型，区分不同预后的胶质瘤临床亚群。

图4. 分子病理学临床检测策略。

（复旦大学附属华山医院史之峰博士编译，复旦大学附属华山医院陈灵朝博士审校，《神外

资讯》编辑部主编陈衔城教授终审）