盐酸二甲双胍缓释片的体外释放度测定方法的确定_王荭晖

28. 0 29. 4 28. 2 30. 4
2
45. 8 43. 8
40. 2 42. 8 41. 4 41. 5
3
65. 1 51. 6
59. 4 53. 6 60. 9 50. 8
5
78. 9 64. 7
71. 4 65. 3 70. 9 66. 8
8
91. 5 86. 2
81. 6 85. 2 84. 5 85. 9
·1170·
安 徽 医 药 A nhu i M ed ica l and Pha rm aceu tica l J ou rna l 2008 Dec; 12 ( 12)
盐酸二甲双胍缓释片的体外释放度测定方法的确定
王荭晖 1 ,姚 玲 1 ,江中赞 2
(1. 安徽省黄山市药品检验所 ,安徽 黄山 245000; 2. 安徽省新药研究院 ,安徽 合肥 230001)
盐酸二甲双胍 (M etform in Hydrochloride)能促进脂肪组织 对葡萄糖的摄取和利用 ,增强糖的无氧酵解 ,抑制糖原异生 。 此外 ,可减少葡萄糖在肠内的吸收 ,抑制胰高血糖素的释放 , 因而降低血糖 ,其作用似同胰腺功能存在与否无关 。对成年 型糖尿病疗效最好 ,对幼年稳定型病人也有一定疗效 。也可 与磺酰脲类口服降糖药或胰岛素同用 。广泛应用于 2型糖尿 病的治疗 ,成为双胍类药物的典型代表 [1 ] 。由于盐酸二甲双 胍的强亲水性 ,口服时的主要副作用为胃肠道刺激性 ,故常与 食物同服 。大剂量给药时的主要不良反应为胃肠道副作用 , 禁忌证为肝肾功能不全 ,因此 ,每天一次给药的 24 h缓释片 不仅能改善病人用药的顺应性 ,还可以维持适当的治疗浓度 , 降低药物的毒副作用 。美国施贵宝公司首先开发出了盐酸二 甲双胍缓释片 (规格 : 500 mg) ,国内多家研究机构也开发出 了自己的缓释品种 ,但是没有看到比较具体的本国品种与同 类制剂的国外品种体外释放度比较的研究 ,根据现行药品审 评“关于缓 、控释制剂体外释放度研究 ”的规定 ,本文采用自 制的盐酸二甲双胍缓释片与国外同类品种作为参比 ,进行了 体内外相关性的释放度比较试验 [2 ] ,并建立了该样品的释放 度测定方法 ,以期用于盐酸二甲双胍缓释片的质量控制 。 1 试剂与仪器 1. 1 试 药 盐 酸 二 甲 双 胍 缓 释 片 (自 制 , 批 号 040423、 040424、040425) ,盐酸二甲双胍对照品 (中国药品生物制品检 定所提供 , 批号 : 1006642200401 ) , 参比制剂 : Glucophage XR 片 (即盐酸二甲双胍缓释片 ,商品名 :格华止 XR, B ristol2M yers Squibb Compang公司产品 ,批号 : 6063291) 。 1. 2 仪器 UV 21700 紫外分光光度计 (岛津公司 ) , ZRS28G 智能溶出试验仪 (天津大学无线电厂 ) 。 2 方法 [ 2, 3]与结果 2. 1 释放度测定波长的确定 精密称取盐酸二甲双胍对照 品适量 ,加水制成每 1 m l中含盐酸二甲双胍 5 μg的溶液 ,在 200～400 nm 波长范围内扫描 ,结果表明 : 盐酸二甲双胍在 233 nm 波长处有最大吸收 ,与中国药典 2005 版盐酸二甲双 胍项下的规定一致 。 2. 2 溶液稳定性考察 取盐酸二甲双胍对照品溶液 ,分别于 0、2、4、8、12、24 h 测 定 其 在 233 nm 处 的 吸 收 值 , 分 别 为 01480、0. 482、0. 482、0. 479、0. 483、0. 482, 平 均 ( 0. 481 ± 010017) , RSD 0. 35%。
表 5 盐酸二甲双胍缓释片样品释放度测定结果 ( x ±s, % )
批号 040423 040424 040425
1h 28. 45 ±3. 20 29. 34 ±3. 34 30. 12 ±3. 12
3h 50. 24 ±2. 11 51. 21 ±2. 34 52. 34 ±2. 20
10 h 82. 45 ±1. 02 83. 56 ±1. 12 84. 12 ±1. 04
3
19. 1
x ±s
0. 587
99. 41 100. 2 ±0. 74
试验结果表明 :辅料对盐酸二甲双胍含量的测定影响较
小。
2. 5 不同条件下释放度的比较
2. 5. 1 不同溶出介质的释放度比较 采用中国药典 2005年
版二部附录 XC溶出度测定法第一法装置 ,附录 X D 释放度
测定法第一法 ,在转速为 100 r·m in - 1 ,分别用盐酸溶液 ( 011
测定法第二法 ,方法 1,量取 0. 1 mol·L - 1盐酸溶液 900 m l,注
入每个溶出杯中 ,测定 2 h,弃去上述各溶出杯中酸液 ,立即加
入 pH 6. 8磷酸盐缓冲液 900 m l,在转速为 100 r·m in - 1 ,分别
测定自制品与参比制剂的释放度 。通过和已经入市场且反映
摘要 :目的 通过比较盐酸二甲双胍缓释片自制样品和市售 样品的体外释放度 ,从而确定自制样品的释放度测定方法 。 方法 对溶出介质 、转速 、测定方法等因素进行考察 ,确定盐 酸二甲双胍缓释片体外释放度的测定方法 。结果 转篮法溶 出 , 900 m l水为溶出介质 ,转速为 50 r·m in - 1 ,采用 UV 法测 定 ,测定波长为 233 nm。结论 本释放度方法简单 ,快速 ,可 用于盐酸二甲双胍缓释片体外释放测定 。 关键词 :盐酸二甲双胍 ;溶出介质 ;释放度
10 94. 8 89. 5
84. 7 88. 1 87. 3 88. 7
12 97. 8 92. 9
87. 7 90. 9 91. 9 91. 4
16 99. 5 97. 3
92. 4 95. 3 97. 3 96. 2
24 100. 1 100. 8
100. 4 99. 8 98. 8 98. 8
吸收值
回收率 / %
1
31. 6
0. 801
101. 1
2
32. 8
0. 812
100. 7
3
32. 5
0. 799
99. 73
1
25. 4
0. 690
99. 79
2
25. 9
0. 691
101. 3
3
24. 7
0. 682
99. 45
1
19. 2
0. 578
100. 6
2
18. 8
ห้องสมุดไป่ตู้0. 584
99. 56
良好的国外同类产品 Glucophage XR (参比制剂 )相比较 ,进而
证明自制品的体外释放度的效果 。试验结果见表 1。 表 3 不同测定方法释放度测定结果
时间 ( h)
自制品
参比制剂
1
32. 2
25. 2
2
46. 5
37. 2
3
60. 9
45. 2
5
72. 9
60. 5
8
93. 5
74. 5
部附录 XC溶出度测定法第一法装置 ,附录 X D 释放度测定
法第一法 ,以水为溶出介质 ,分别在 50、75 和 100 r·m in - 1 ,
测定样品和参比制剂的释放度结果如下 。
表 4 不同转速的释放度测定结果
时间 ( h)
自制5品0 r ·参m 比in -制1 剂
75 r·m in - 1 自制品 参比制剂
可见参比制剂在不同转速条件下几乎无差异 ,而自制样 品差异也很小 。因此将转速规定为每分钟 50转 。 2. 6 样品释放度的测定 综上所述 ,盐酸二甲双胍缓释片释 放度测定确定如下 :取盐酸二甲双胍缓释片样品 3批 ,采用中
国药典释放度测定法 (2005年版二部附录 XD 第一法 ) ,采用 溶出度测定法 (2005年版二部附录 XC)溶出度测定法第一法
装置 ,以纯化水 900 m l为溶出介质 ,转速为每分 50 转 ,依法 操作 ,经 1、3和 10 h,各取溶液 10 m l,并同时补充相同温度 、 相同体积的释放介质 ,滤过 ;取续滤液 1 m l,用纯化水稀释至 50 m l或 100 m l,摇匀 ,照紫外 - 可见分光光度法 (中国药典 2005年版附录 IV A ) ,在 233 nm 波长处分别测定吸光度 ,按 C4 H11N5 ·HCl的吸收系数 ( E11%cm )为 798 分别计算每片在不 同时间的释放量 。本品每片在 1、3与 10 h的释放量应分别 为标示量的 10% ～30%、45% ～65%和 80%以上 ,均应符合 规定 。
安 徽 医 药 A nhu i M ed ica l and Pha rm aceu tica l J ou rna l 2008 Dec; 12 ( 12)
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2. 5. 2 不同测定方法释放度的测定 采用中国药典 2005年
版二部附录 XC溶出度测定法第一法装置 ,附录 X D 释放度
8
78. 2 81. 2
80. 5 83. 2 79. 2 82. 2
10 83. 8 85. 1
83. 5 85. 0 84. 4 84. 3
12 90. 9 92. 9
88. 8 91. 9 89. 9 91. 9
16 95. 3 96. 3
94. 3 98. 3 94. 3 97. 3
24 99. 8 98. 8 100. 3 100. 8 97. 8 99. 5
3 讨论 在确定检测波长时 ,取处方量的辅料按选定的方法做空
白实验 ,结果在 233 nm 波长处没有吸收 ,说明盐酸二甲双缓 释片所用辅料对测定结果无干扰 。对含有空白辅料的线性试 验也进行了研究 ,结果和 2. 3相同 ,即浓度在 0. 70～12. 30 mg ·L - 1范围内 ,线性关系良好 。
10
95. 2
80. 6
12
98. 9
84. 4
16
100. 1
90. 4
24
99. 9
95. 2
可见测定时间的不同 ,制剂释放度有一定的差异 ,而前几
小时差异较小 , 2 h后差异在 10%左右 ,而自制样品的同参比
制剂释放要快 。
2. 5. 3 不同转速的释放度测定 采用中国药典 2005年版二
从释放测定结果可看出 ,参比制剂在不同的释放介质中 释放度差异较小 ,自制样品的释放度同参比制剂在同介质条 件下差异较小 。可见二种制剂在不同介质中无差异 ,故释放 介质可选择水 。
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2. 4 回收率试验 取处方量的空白辅料 ,研细 ,混匀 ,精密称
取一定量 。按高 、中 、低剂量 ,精密称取细粉适量与已知量的
盐酸二甲双胍对照品 ,配制溶液 。照分光光度法测吸光度 ,以
吸收系数 ( E)为 798计算回收率 。 表 1 盐酸二甲双胍缓释片释放度测定回收率结果
No. 对照品加入量 /mg
100 r·m in - 1 自制品 参比制剂
1
27. 5 29. 8
28. 2 28. 8 30. 2 29. 0
2
38. 0 42. 8
40. 2 42. 5 40. 8 41. 8
3
46. 3 50. 9
48. 3 51. 3 49. 9 52. 0
5
62. 9 66. 7
63. 2 66. 2 62. 9 65. 4
·L - 1的系列浓度溶液 ,照分光光度法 (中国药典 2005年版附
录 V IA ) , 分 别 在 233 nm 的 波 长 处 测 定 吸 收 度 , 分 别 为 :
01061、0. 124、0. 237、0. 480、0. 727、0. 975 计算得回归方程 : A
= 0. 0806C - 0. 0019 ( r = 0. 9999、n = 6) ,结果表明 :盐酸二甲 双胍溶液在 0. 76～12. 12 mg·L - 1范围内 ,线性关系良好 。
mol·m l- 1 ) 、水 、pH 6. 8磷酸盐缓冲溶液作为溶媒 ,测定自制
样品和参比制剂的释放度结果如下 :
表 2 不同溶出介质的释放度测定结果
时间 盐酸液 /0. 1 mol·L - 1
水溶液
pH 6. 8磷酸盐缓冲液
( h) 自制品 参比制剂 自制品 参比制剂 自制品 参比制剂
1
31. 2 30. 2
结果表明 : 盐酸二甲双胍溶液在 24 h 内测定 ,吸收值
稳定 。
2. 3 线性研究 精密称取盐酸二甲双胍对照品 30. 0 mg,置
100 m l量瓶中 ,加水溶解并稀释至刻度 。分别精密移取该溶
液适量 ,加水稀释制成 0. 76、1. 52、3. 03、6. 06、9. 09、12112 mg