第传染病学章生化遗传学教学案例
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2020/4/24
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。 分子机制：患者β珠蛋白基因的第6位密码子由正 常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的β珠蛋 白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸， 形成HbS。
2020/4/24
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红 细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危 象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶 血性贫血（图8-4）。
2020/4/24
类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型：
α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推
2020/4/24
（一）α地中海贫血（α- thalassemia）
2020/4/24
二、异常血红蛋白
异常血红蛋白（abnormal hemoglobin）指由 于珠蛋白基因上碱基发生改变，再由相应的mRNA 上编码氨基酸的密码子变异而产生的血红蛋白。这 些变异如果使血红蛋白分子的功能、溶解度和稳定 性发生异常，就会导致血红蛋白病的发生。最常见 而且最具临床意义的血红蛋白变异型是镰状细胞血 红蛋白（HbS）、血红蛋白M病、血红蛋白H病和 不稳定血红蛋白病等。
基因，正常的二倍体细胞有4个α基因。 α珠蛋白基因簇的排列顺序与发育过程中表
达顺序相一致。
2020/4/24
2020/4/24
2．β珠蛋白基因簇 β珠蛋白基因簇定位于11p15.5，组成和排
列顺序是： 5′-ε-Gγ-Aγ-ψβl-δ-β-3′ 总长度为60kb。每条11号染色体只有1个
β基因，正常的二倍体细胞有2个β基因。 β珠蛋白基因簇的排列先后也与发育过程的
按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α地
中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称
基因型 缺失基因 α链的合成
胎儿水肿综合征 α0/ α0 --/--
0%
HbH病
α+/ α0 α-/--
25%
标准型α地贫 αA/ α0 αα/--
50%
α+/ α+ α-/α-
静止型α地贫 αA/ α+ αα/α-
75%
正常
2020/4/24
分子病（molecular diseases)： 是指由于基因突变而造成的蛋白质分子的结
构和数量异常引起的疾病。 先天性代谢缺陷
（inborn errors of metabolism）： 通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构或 数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病或 先天性代谢病。
第九章 生化遗传学
（biochemical genetics)
2020/4/24
生化遗传学（biochemical genetics）：
是指用生物化学的原理和方法研究生物的 遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐 明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学 分支学科。
生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
由于基因突变使上述某个氨基酸发生替代，导致部分 血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁离子（Fe3+ ），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力，使组织细胞供
氧不足，产生发绀症状。 2020/4/24
三、地中海贫血（thalassemia）
患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率降 低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多， 出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血，称 为地中海贫血。
表达顺序相关。
2020/4/24
2020/4/24
3．珠蛋白基因结构
各种珠蛋白基因均含有3个外显子（E）和2个内 含子（I）。
α珠蛋白基因的I1位于31位和32位密码子之间， 由117bp组成；I2位于99位和100位密码子之间， 含140bp。
β珠蛋白基因的I1位于30位和31位密码子之间， 为130bp；而I2位于104位和105位密码子之间，约 850bp。
2020/4/24
这样形成的血红蛋白分子就有这几种类型：
Hb Gowerl(ζ2ε2) Hb Gower2( α2ε2) Hb Portland(ζ2γ2) HbF（α2Gγ2和α2Aγ2）
HbA(α2β2) HbA2(α2δ2)
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2020/4/24
2．血红蛋白的发育变化 在人体发育的不同阶段，血红蛋白的组成彼此
各不相同，上述各种血红蛋白先后出现，并且有规 律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
2020/4/24
2020/4/24
（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，
珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α珠蛋白基因簇 β珠蛋白基因簇
2020/4/24
1．α珠蛋白基因簇 定位于16p13.33，组成及排列顺序为： 5′-ζ2-ψζl-ψαl-α2-αl-θ-3′ 总长度为30kb。每条16号染色体有2个α
αA/ αA αα/αα
100%
2020/4/24
Hale Waihona Puke Baidu
1. Bart’s胎儿水肿综合征 发病机制： 基因型：α0 / α0 ；基因缺失：--/-患儿发病于胎儿期，由于不能合成α链，γ
链便聚合为γ四聚体（γ4），称为Bart Hb 。 Hb Bart’s（γ4）具有很高的氧亲合力，在 氧分压低的组织中，不易释放出氧，造成组织 缺氧。
杂合子（HbAHbS）不表现临床症状，但在 氧分压低时可引起部分细胞镰变。
2020/4/24
2020/4/24
(二)血红蛋白M病（高铁血红蛋白症） 遗传方式：呈AD遗传。 发病机制：
正常血红蛋白（HbA）血红素中的铁原子与珠蛋白 链上特定的组氨酸连接（α87组，β92组）和作用（α58组， β63组），保证二价铁离子（Fe2+）的稳定，以便结合 氧。
2020/4/24
第一节 血红蛋白病
一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因
（一）血红蛋白的分子结构及发育变化 1．血红蛋白的分子结构 血红蛋白（hemoglobin）是一种复合蛋白，
由珠蛋白和血红素辅基组成。 每个血红蛋白分子是由4个亚单位构成的四
聚体。每个亚单位由l条珠蛋白肽链和1个血红素 辅基构成。
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。 分子机制：患者β珠蛋白基因的第6位密码子由正 常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的β珠蛋 白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸， 形成HbS。
2020/4/24
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红 细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危 象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶 血性贫血（图8-4）。
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类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型：
α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推
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（一）α地中海贫血（α- thalassemia）
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二、异常血红蛋白
异常血红蛋白（abnormal hemoglobin）指由 于珠蛋白基因上碱基发生改变，再由相应的mRNA 上编码氨基酸的密码子变异而产生的血红蛋白。这 些变异如果使血红蛋白分子的功能、溶解度和稳定 性发生异常，就会导致血红蛋白病的发生。最常见 而且最具临床意义的血红蛋白变异型是镰状细胞血 红蛋白（HbS）、血红蛋白M病、血红蛋白H病和 不稳定血红蛋白病等。
基因，正常的二倍体细胞有4个α基因。 α珠蛋白基因簇的排列顺序与发育过程中表
达顺序相一致。
2020/4/24
2020/4/24
2．β珠蛋白基因簇 β珠蛋白基因簇定位于11p15.5，组成和排
列顺序是： 5′-ε-Gγ-Aγ-ψβl-δ-β-3′ 总长度为60kb。每条11号染色体只有1个
β基因，正常的二倍体细胞有2个β基因。 β珠蛋白基因簇的排列先后也与发育过程的
按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α地
中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称
基因型 缺失基因 α链的合成
胎儿水肿综合征 α0/ α0 --/--
0%
HbH病
α+/ α0 α-/--
25%
标准型α地贫 αA/ α0 αα/--
50%
α+/ α+ α-/α-
静止型α地贫 αA/ α+ αα/α-
75%
正常
2020/4/24
分子病（molecular diseases)： 是指由于基因突变而造成的蛋白质分子的结
构和数量异常引起的疾病。 先天性代谢缺陷
（inborn errors of metabolism）： 通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构或 数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病或 先天性代谢病。
第九章 生化遗传学
（biochemical genetics)
2020/4/24
生化遗传学（biochemical genetics）：
是指用生物化学的原理和方法研究生物的 遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐 明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学 分支学科。
生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
由于基因突变使上述某个氨基酸发生替代，导致部分 血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁离子（Fe3+ ），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力，使组织细胞供
氧不足，产生发绀症状。 2020/4/24
三、地中海贫血（thalassemia）
患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率降 低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多， 出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血，称 为地中海贫血。
表达顺序相关。
2020/4/24
2020/4/24
3．珠蛋白基因结构
各种珠蛋白基因均含有3个外显子（E）和2个内 含子（I）。
α珠蛋白基因的I1位于31位和32位密码子之间， 由117bp组成；I2位于99位和100位密码子之间， 含140bp。
β珠蛋白基因的I1位于30位和31位密码子之间， 为130bp；而I2位于104位和105位密码子之间，约 850bp。
2020/4/24
这样形成的血红蛋白分子就有这几种类型：
Hb Gowerl(ζ2ε2) Hb Gower2( α2ε2) Hb Portland(ζ2γ2) HbF（α2Gγ2和α2Aγ2）
HbA(α2β2) HbA2(α2δ2)
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2020/4/24
2．血红蛋白的发育变化 在人体发育的不同阶段，血红蛋白的组成彼此
各不相同，上述各种血红蛋白先后出现，并且有规 律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
2020/4/24
2020/4/24
（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，
珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α珠蛋白基因簇 β珠蛋白基因簇
2020/4/24
1．α珠蛋白基因簇 定位于16p13.33，组成及排列顺序为： 5′-ζ2-ψζl-ψαl-α2-αl-θ-3′ 总长度为30kb。每条16号染色体有2个α
αA/ αA αα/αα
100%
2020/4/24
Hale Waihona Puke Baidu
1. Bart’s胎儿水肿综合征 发病机制： 基因型：α0 / α0 ；基因缺失：--/-患儿发病于胎儿期，由于不能合成α链，γ
链便聚合为γ四聚体（γ4），称为Bart Hb 。 Hb Bart’s（γ4）具有很高的氧亲合力，在 氧分压低的组织中，不易释放出氧，造成组织 缺氧。
杂合子（HbAHbS）不表现临床症状，但在 氧分压低时可引起部分细胞镰变。
2020/4/24
2020/4/24
(二)血红蛋白M病（高铁血红蛋白症） 遗传方式：呈AD遗传。 发病机制：
正常血红蛋白（HbA）血红素中的铁原子与珠蛋白 链上特定的组氨酸连接（α87组，β92组）和作用（α58组， β63组），保证二价铁离子（Fe2+）的稳定，以便结合 氧。
2020/4/24
第一节 血红蛋白病
一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因
（一）血红蛋白的分子结构及发育变化 1．血红蛋白的分子结构 血红蛋白（hemoglobin）是一种复合蛋白，
由珠蛋白和血红素辅基组成。 每个血红蛋白分子是由4个亚单位构成的四
聚体。每个亚单位由l条珠蛋白肽链和1个血红素 辅基构成。