一类用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂的.

艾滋病
类风湿性关节炎(RA)是一种常见的以慢性多关节炎症为主要表 现的全身性自身免疫性疾病 。主要侵犯关节滑膜 ,同时心、肺、肾、 动脉、神经及眼等脏器也可能受到影响。 病理变化为滑膜细胞增生、扩张、充血,血管壁肥厚 ,炎细胞浸 润 , 纤维组织增生、透明、变性等。
左边为病变关节，右边为正常关节
2、发病机理
N
N
O
N N
B
N
N
O
3.44eq10%HCl THF-H2O
K2CO3,Pd(PPh3)4,丁醇-水
N N N NH Et N N N O SiMe3 O S O N CN N N O SiMe3
O S N O N CN
,80℃,过夜
CH3CN-H2O,10eqLiBF4
O S N O
N N N O SiMe3
总结：
环氧化酶-2特异性抑制剂和乳清酸脱氢酶抑制 剂类药物需长期服用，而且可能会导致产生各类重 大的毒副作用，如严重感染、肥胖、高血压、心脏 病、性腺抑制等，且病人依从性差。 此外，对于国内制药行业和患者而言，生物制 品的生产成本和治疗费用是公认的不可承受之重。
二、JAK抑制剂类药物
1、JAK[2]
N H N
N
N
N
NC N O S O Et
4.1Baricitinib全合成
NH2 O Cl Ph C H Ph N CH OH HCl
10%Na2CO3 CH2Cl2
MeOH
O CH3 N CH OH HCl
BoC2O H2,Pd/C
O
H3C CH3
O
N
TEMPO,KBr,NaHCO3 NaClO(有效氯10-13%)
OH
O CH3 H3C CH3 i-Pr Et N i-Pr O O O N
OEt
P
EtO CH3 CN H3C CH3 O
O
1.1eqTHF
N CN
t-BuOK,-10℃,3h
,0-5℃
Et S O N CN
1.5eq,EtSO2Cl
Cl SiMe3
Cl
N N H
Cl
O
N N O SiMe3
1.1eqNaH,DMAC
(2)动物实验
在佐剂性关节炎大鼠模型(AIA)中，Baricitinib(10mg· kg-1，po) 能抑制JAK1/2信号转导 (抑制率不低于50%)长达8h。 此外，本品(10 mg· kg-1，po) 可使胶原蛋白诱导的小鼠关节炎 模型(CIA)的关节损伤综合评分降低47%，还可使胶原抗体诱导的小 鼠关节炎模型(CAIA)的血管翳、骨损伤、软骨损伤和炎症信号分别 减少74%、78%、43%和33%，疾病综合评分降低53%，并对这2个 关节炎模型迟发型超敏反应的抑制率达48%。
1.3eqH3PO4
CH3CN-H2O,过夜搅拌
N
N
N CN
H3PO4
N N H
4.2Baricitinib的活性及临床研究
(1)活性测试
Baricitinib 能优先抑制JAK1(IC50=5.9 nmol· L-1)和JAK2(IC50=5.7 nmol· L-1)，对JAK1和JAK2的选择性较对TYK2高10倍及对JAK3高 70倍，且其能在全血中抑制IL-6刺激的Stat3磷酸化(IC50=128nmol· L1 ）.
2、JAK抑制剂[3]
在JAK激酶水平下的阻断信号转导为炎性疾病、自身免疫病、 骨髓增殖性疾病和人类癌症（仅举几个例子）的治疗方法的开发提 供了前景。JAK激酶的抑制也预见到在患有皮肤免疫疾病如银屑病 和皮肤敏化的患者中具有治疗效益。
3、目前研究的JAK抑制剂类药物
4、Baricitinib
Baricitinib由Lilly公司与 Incyte 公司联合开发，是一种可 口服的小分子JAK 抑制剂，主要用于治疗RA、银屑病和糖尿病性肾 病，同时也有治疗癌症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、关节固定性脊 柱炎、银屑病性关节炎和反应性关节炎（莱特尔综合征）等疾病的 潜在功效。
Baidu Nhomakorabea
3.2乳清酸脱氢酶抑制剂
来氟米特还被认为是自90年代10余年来开发的第一种专用于治 疗类风湿性关节炎并能缓解病情的药物。
F3C O
N H O H3C
N
来氟米特
体外试验显示：它作用于细胞的二氢乳清酸去氢酶，使核内的 尿嘧啶核苷单磷酸(rUMP)的合成受抑,低水平的rUMP使细胞浆内 P53进入细胞核并造成核的损伤,使活化的T淋巴细胞生长受抑,降低 自身免疫反应,对RA有一定的疗效。
发病机理尚未完全明确 ,可能是遗传、感染、免疫 调节和自身免疫等因素 ,导致滑膜增殖和炎症反应,引起 骨和软骨的破坏 ,或体液免疫失常产生类风湿因子、免疫 复合物造成透明软骨和纤维的破坏。
3、治疗类风湿性关节炎的药物[1] 3.1环氧化酶-2 特异性抑制剂
环氧化酶-2(COX-2)特异性抑制剂属于非甾体类抗炎药(NSAIDs), 该类药物能有效减轻急性关节炎的症状 ,主要通过抑制环氧化酶 (COX),以减少花生四烯酸转化成前列腺素(PG)等炎症介质, 从而改善 关节滑膜的充血 、渗出等炎症现象, 达到控制关节肿 、痛的目的。
Janus 激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，Janus激酶（JAK） 家族在牵涉免疫应答细胞增殖因子依赖性调节中起着一定的作用[3]. 目前，有四种已知的哺乳动物JAK家族成员：JAK1（亦称Janus 激酶-1），JAK2（亦称Janus激酶-2），JAK3（亦称Janus激酶，白 细胞；JAK：L-JAK和Janus激酶-3）和TYK2（亦称蛋白质-酪氨酸 激酶2）。该JAK蛋白质的尺寸范围为120-140kDa，包括其中保留性 JAK同源性（JH）结构域；其中之一是催化激酶结构域，另一个潜 在地发挥调节功能和/或用作STAT的停泊位点的假激酶结构域。
一类用于治疗类风湿性关节炎 的JAK抑制剂的新药研究进展
制作人：王伦 学号：2150420 班级：化学2015
目录
一、治疗类风湿性关节炎的药物
二、JAK抑制剂类药物（Baricitinib） 三、研究展望
一、治疗类风湿性关节炎的药物
1、类风湿性关节炎 美国FDI总结影响人体健康的五大类疾病：
心血管病 关节炎病 阿尔茨海默病 癌症
CH3
O
H N
O S O CH3
OH
O
S
N H N S O O CH3
N
尼美舒利
美洛昔康
CH3
O
F3C N N
O
O S O CH3
O S O CH3
Celecoxib
O
Rofecoxib
O NH2 S
O H3C S
O
Cl
N
N O CH3
H3C N
Valdecoxib
Etoricoxib
该系列药物副作用越来越小，而且药物的半衰期逐渐延长，药效逐 渐增强。