自乳化释药系统的研究进展

自乳化释药系统的研究进展摘要：目的：介绍自乳化释药系统的研究进展。

方法：根据国内、外文献报道，对自乳化释药系统的分类、基本概念、特点、自乳化新剂型等方面进行综述。

结果与结论：自乳化释药系统发展前景广阔。

关键词：自乳化释药系统；制备；新型制剂1980年，Armstrong和James ［1］ 提出了药物脂质释药系统的概念，随后经过研究者们对脂质释药系统的组成、形成机制、性质等的不断深入研究，发明了新型给药系统——自乳化释药系统。

早期其主要用于除草剂和杀虫剂等方面，随后人们将它作为疏水药物的载体，对其研究也逐步增多。

尤其当1994年5月环孢素ANeoral TM 在德国成功上市，将自乳化释药系统作为药物载体的研究越来越受到重视，并成为当今药物研究的一个热点 ［2］ 。

1自乳化释药系统的分类及定义1.1基本分类Pouton ［3］ 对自乳化系统的组成进行了阐述，并首次将其分类，表1所示。

表1自乳化系统分类从上表中得出：亲脂性表面活性剂（HLB＜12）可以改善组分的溶解能力。

如表面活性剂在水溶液中因疏水而不能形成胶束，那么它将存在于分散相中。

这种类型分散后可保留其对药物的溶解能力。

亲水性表面活性剂(HLB＞12）或水溶性潜溶剂与油混合也可形成自乳化系统，对于油水分配系数2＜logP＜4的药物可通过用亲水性表面活性剂或水溶性潜溶剂(如丙二醇，聚乙烯醇，乙醇等)来增加组成系统对其的溶解能力。

这种组成与TypeⅠ的不同在于分散时水溶性成份有与油相分离的趋势。

此时相分离实际上是乳化分散形成胶束的推动力，但很可能丧失对药物的溶解能力，导致在组分分散时药物部分形成沉淀。

沉淀的程度依赖于药物的物理化学性质和组分的亲水性；而且当体系中亲水性的组成比例越高时，发生沉淀的危险性就越大。

1.2相关概念自乳化释药系统(Self-emulsifyingdrugdeliverysystem，SEDDS)是由油相，表面活性剂，辅助表面活性剂组成的固体或液体给药系统，一般分装于软或硬胶囊中。

该系统在体温条件下经胃肠的蠕动或体外37℃水浴温和搅拌下自发形成微小乳滴（粒径≤500nm） ［4］ 。

而当表面活性剂含量≥40%（质量分数），HLB>12或表面活性剂加上辅助表面活性剂，就可以得到更精细的乳滴（粒径<100nm） ［5］ ，称为自微乳化释药系统(Self-microemulsifyingdrugdeliverysystem，SMEDDS)。

而当粒径<50nm时，被称为自毫微乳化释药系统（Self-nanoemulsifyingdrugdeliverysystem，SNEDDS)。

自乳化释药系统、自微乳化释药系统和自毫微乳化释药系统，主要的差别在于微粒粒径的不同，但在体内都能形成微乳，所以一般将三者统称为自乳化释药系统。

近年来，随着研究者们对自乳化释药系统的进一步研究，又发展起来新型的自微乳化释药系统。

正电荷自微乳化释药系统（PositivelychargedSMEDDS），它是在基本的自微乳化处方中加入一些能使微乳表面带有正电荷的材料，如硬脂酰胺、油胺、溴化十六烷基三甲胺和壳聚糖等组成的 ［6，7］ 。

该体系在胃肠液稀释下形成带有正电荷的微乳乳滴，能与带负电的胃肠道上皮细胞通过静电产生吸附作用，从而进一步增加药物的口服吸收。

超饱和自微乳化释药系统（SupersaturableSMEDDS）在基本的自微乳处方中加入了高分子材料，可在微乳制剂稀释过程中抑制药物的结晶析出，增加药物的饱和溶解度，形成药物的超饱和溶液 ［8，9］ ，另外，超饱和系统可降低处方中表面活性剂的用量，减少其对胃肠道的毒性。

选用的高分子材料多为在透皮制剂中已经证明有抑制药物结晶析出作用和维持药物长时间保持超饱和状态的HPMC及其它纤维素类材料。

2自乳化释药系统的特点自乳化制剂克服了普通乳剂物理性质不稳定，服用体积大等缺点。

SEDDS为均一、澄清、各向同性的热力学稳定体系 ［8］ ，其制剂具有以下特点：（1）体内自乳化在体温条件下，自乳化制剂遇体液后可以在胃肠道蠕动下自发形成O/W型乳剂 ［11］ 。

在SEDDS中，乳化所需要的自由能非常低，所以乳化过程会自然发生。

这种自乳化性质对界面结构的要求是进行表面剪切时无阻力。

在试验中，当将油/非离子型乳化剂加入到水中，形成水油之间的界面，随着水分的渗入就会形成液晶体，最终所有靠近界面的成分形成液晶相的量依赖于双相混合物中乳化剂的浓度。

界面液晶相一旦形成，水分迅速渗入界面，在轻微的搅拌下，引起界面破裂和乳滴形成。

据报道液晶体的形成有利于乳滴的稳定，不易聚集 ［10］ 。

（2）对难溶性或脂溶性药物具有较高的增溶能力，能增加细胞膜流动性，促进药物淋巴吸收，从而提高其生物利用度 ［4］ 。

自乳化制剂在胃肠道的轻微蠕动下，自发形成细小的乳滴，具有很大的表面积，增加了药物对肠道上皮细胞的穿透性；由于其较低的表面张力及亲水性，使乳滴易于通过胃肠黏膜上侧的水化层，药物能直接与胃肠上皮细胞接触，从而促进了药物的吸收。

据报道，一些表面活性剂如吐温80、维生素E的衍生物、CremophorEL等能抑制胃肠道P-gp对药物的外排作用，增加药物的口服生物利用度 ［11，12］ ；微乳中的脂质在胰酶和胆汁的作用下发生脂解，形成粒径更小的微乳乳滴和胆盐胶束，可以进一步增加药物的溶解度和促进药物的跨膜吸收转运。

另外，微乳可经淋巴管吸收，从而克服了肝脏的首关效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞时的障碍。

（3）与传统的片剂或胶囊剂相比，SEDDS可以更加快速、均一地将药物传递到吸收部位。

如环孢素A(CyA)纳米乳可使CyA的吸收更迅速，平均达峰时间提前1小时，使其体内药物动力学稳定性提高，预见性好，使临床医生能比较容易控制或调整患者的血药浓度，还可减少血药浓度监测次数和剂量调整次数，患者间个体差异变小。

有利于提高治疗效果，减少药物的副作用 ［13］ 。

（4）减少水不稳定药物的水解及药物对胃肠道的不良刺激。

药物存在于细小的乳滴中，乳滴可以从胃中迅速排空，使药物在整个胃肠道中广泛分布，从而减少了大量药物与胃肠壁长时间接触而引起的刺激 ［14］ 。

（5）制备简单，性质稳定，将溶液分装于软胶囊中，剂量准确且服用方便。

例如莪术油是一种具有刺激性的抗肿瘤抗病毒药物，临床上已经有莪术油的注射剂、栓剂、软膏等剂型。

李国栋等 ［15］ 将莪术油制成SEDDS的口服制剂，解决了其刺激性大，生物利用度差等问题。

莪术油制成自乳化软胶囊后，患者服用药更加方便。

3SEDDS形成的条件和制备3.1SEDDS的形成条件当自乳化制剂符合较低的油水界面张力或较显著的油水界面破裂时，外部只要提供很小的能量，乳剂就可自发形成。

SEDDS的形成机理可以用平衡相图来研究 ［16］ ，当SEDDS遇水稀释时，总会有液晶相的形成。

研究表明液晶相是层状液晶在油溶液中的分散系，具有透明、双折射现象，因其在水渗透入油溶液中起到桥架作用，固在SEDDS的自乳化中起着关键的作用。

在油/水相变温度时，表面活性剂极具流动性，O/W界面张力降至最小，因而此时最易乳化。

对于聚山梨醇酯与聚氧乙烯-25-甘油酸酯等脂溶性的表面活性剂所组成的复杂系统，在油/水界面容易形成液晶，使水渗透入油溶液中而形成水性的通道，造成表面压力增大，界面的不稳定性增加，形成了油/水界面的破裂。

对于含有亲水性助溶剂的SEDDS，亲水性助溶剂使水不溶性物质作为增溶系统溶解在水性环境中。

这两种机制使SEDDS迅速乳化，水不溶性物质重新分布、稀释进入大量的水相中，形成O/W型的乳剂。

3.2SEDDS的制备3.2.1确定处方处方要确定的成分是油、乳化剂和辅助乳化剂。

通常采用绘制相图的方法来进行指导，平衡相图和粒径测定相结合进行优化。

当然好的处方必须是最简单有效的，辅料则选择低毒且种类最少的，同时能保证对药物的溶解能力。

其中相图是SEDDS研究的基础，据报道对于微乳体系研究的最好方法是四元（正四面体）相图法 ［17］ 即分别称取适量的各组分，置于8mm内径的玻璃管中，密封，室温下连续离心数日以便达到混合均匀，然后放置在所需要的温度条件下数月，达到平衡后观察其状态并记录，制备相图。

采用这种实验方法需要记录大量的数据和花费较长的平衡时间，给实际操作带来不便，而且立体的相图不易观察和比较。

目前常用伪三元相图来描绘微乳形成的区域趋势，也就是将油、一定比例的表面活性剂和辅助表面活性剂混合物以及水作为三个顶点，组成一个正三角形，相当于正四面体相图一系列剖面。

实际的操作中人们常用滴定法来制备相图［18］ ，方法有 ［19］ ：加水滴定法、加油滴定法、加乳化剂滴定法、交替加入法。

采用什么方法制备相图要根据具体情况而定。

比如，乳化剂粘度较大时，最好采用加水滴定法或加油滴定法来综合判断 ［19］ 。

一般在相图制备过程中，主要区别微乳相、液晶相、普通乳剂相、凝胶相等几相，其中凝胶相的粘度大、流动性很差，普通乳剂相为乳白色不透明溶液，微乳相和液晶相从外观上看都为澄清、透明、流动性较好的溶液，二者需要用偏光显微镜来区分，有双折射现象的为液晶相，无双折射现象的为微乳相。

通过观察浑浊和澄清的相变点，记录各组分的临界点的百分比，确定微乳区。

进而选择微乳区较大的组合，并确定表面活性剂及其它辅料的用量。

3.2.2配制处方根据相图确定了处方后，将处方中各种成分按比例混合即可制得SEDDS，且与各成分加入的次序无关。

龙晓英 ［20］ 等为了提高水飞蓟素（一种保肝药，在水中的溶解度仅为0.0404mg.mL-1 ）的溶解度和溶出度，研制SEDDS。

以正交设计、溶解度、乳化速率及乳化程度作综合的评价指标，优选出最佳的处方组合：吐温85，橄榄油和甘油。

置备时用少量的乙醇来增加水飞蓟素的溶解度，再加入其余成分，并加入少量的椰子油甘油酯调节黏度，加热搅拌融化及溶解，冷却即得到均匀的半固体自乳化制剂。

4SEDDS的新型制剂根据自乳化给药系统的特点和机制，突破其传统的组成和软胶囊的给药方式，开发新型的自乳化制剂已成为人们研究的热点。

4.1自乳化片剂张瑛 ［21］ 等以盐酸维拉帕米维模型药物，利用其在微碱环境中呈现油状物的性质，以吐温-80和豆磷脂为乳化剂，羟丙甲纤维素和卡波普为骨架材料，通过优化处方制备出符合24h释放要求的自乳化亲水凝胶缓释片，进一步提高了其生物利用度。

魏兰兰等以卡维地洛为药物模型，制备含有Gelucire44/14，LutrolF68，TranscutolP，二氧化硅，甘露醇，枸橼酸和碳酸氢钠的自乳化渗透泵片，通过自乳化释药系统增加了药物的生物利用度，同时通过渗透泵控制药物的释放速度，保持血药浓度的稳定。

4.2自乳化固体小丸Tuleu ［22］ 等用挤出/滚圆法制备了黄体酮自乳化固体小丸，并与其浓缩SEDDS及混悬液处方进行了生物利用度的比较。