北京大学化学信息学course-12

[N&X3;H2,H1;!$(NC=*)]
AND
AND
OR AND
NOT
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商用软件中的子结构匹配模块
MDL Information Systems Inc.
MACCS, ISIS
Daylight Chemical Information Systems Inc.
THOR, MERLIN, DayCart (Oracle cartridge)
SMILES
按字典顺序查询
使用哈希表 (hash table) 提高检索速度
使用SMILES计算哈希值 使用连接表计算哈希值
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完全结构匹配的应用之一 化合物登记管理系统
许多制药公司都拥有化合物登记管理系统 (Compound Registration System)
内部化合物数据库（法人数据库/企业数据库） 与其它信息，如筛选数据、实物存储号码等，相关联 与其它实验室信息系统相连
Morgan算法
61
1 0 d i f f e r e n t v a l u e s 6. 将最高序号标为1
{ 42, 61, 68, 102,
1 2 7 1 0 9 , 1 1 6 , 1 2 7 , 7. 将其邻接点按顺序标号 133, 138, 150 }
61 1 3 1 2 127
109
109
133
133
2 138
8. 如果邻接点的值相同 1 0 9 9
按某种规则判断其顺序
9. 将所有节点标号
133 5
2
8 109 4
133 138
1 150
3
42
1 150
10
7
36
42
68
102 116
42
68
102 116
11
42
6
完全结构匹配和子结构匹配
完全匹配 (Q = M)
查询条件是整个分子 查询某一分子是否数据库中?
45
描述符的选择
相似性的值严重依赖所选择的相似性指标 多个指标之间的多重相关
首先选择任意一对节点进行对比 如果成功，继续比较其邻接的节点 否则，返回到前一次的节点，再开始比较
18
回溯法
进一步提高效率的方法
仅比较具有相同元素类型、电荷和键型等的 节点（相当于节点的着色）
从非常见原子类型或具有更多邻接节点的节 点开始。
19
划分和驰豫法 Partitioning and Relaxation
况
16
子结构匹配算法效率的提高
▪ 分子结构的特点
▪ 节点的连接度很低 ▪ 节点的不同着色 ▪ 舍去氢原子
▪ 提高效率的方法
▪ 使用高速计算机或使用并行/分布计算 ▪ 使用技巧避免那些肯定是错误的匹配分支 ▪ 预处理数据库中的结构
17
回溯法
暴力法的一种改进 在搜索解空间过程中，放弃肯定是错误的部分 最坏情况仍然与暴力法相同
基本的回溯法
Sussenguth’s 划分算法 (1965)
将驰豫技术称为“连接性质”, 使用回溯作为最后的 手段
Figueras’s 削减集算法 (1972) Ullmann’s 算法 (1976) von Scholley’s 驰豫算法 (1984)
21
筛选法－Screening
子结构匹配算法在数据库搜索中面临的问题
距离与相似性相反
D=1–S
与相似性因子对应的距离因子名:
Tanimoto 因子 = Soergel 距离 简单匹配因子
= 规一化的Hamming距离
44
距离因子
与多维空间的距离类似，但不局限于此 某些距离因子成为距离标度distance
metrics
DA,B >= 0 DA,A = 0 DA,B当A != B DA,B = DB,A DA,B <= DA,C + DB,C
1990
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什么是相似性?
“Similarity is in the eye of the beholder”
不同的相似性描述方法
等价类 相似度 (0.0 – 1.0) 距离 (1.0-0.0)
35
等价类
如果化合物在某种描述符标度下相等，则可以 看作等价类
分子式 相同的图表示 相同环系 相同分子指纹
A
相似性因子可以从A，B，C计算
C
13 bits 1 8 bits 1 6 bits 1
B
38
Tanimoto 因子
相似性 =
C
A
B
C
A+B–C
= 6 / (13 + 8 – 6) = 0.4
The Tanimoto 是化学信息学中最常用的相似 性指标，又称Jaccard因子
39
什么是相似性?
C桟 桭
C桟 桞 r
C桟 桭 | C
C桟 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ | F
30
子结构查询语言－SMARTS
Daylight使用SMILES的扩展语言来描述复杂子 结构 (SMARTS)
原子类型示例
[CX3]
具有3个连接的碳原子
[Nr5]
五元环上氮
组合用的逻辑表达符
! (NOT) & (AND – 高优先级)
目标结构1: 00010100010101000101010011110100 匹配
目标结构2: 00000000100101001001000011100000 不匹配
位串比较的速度非常快
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筛选法－Screening
一种改进的算法
为每一子结构生成所有结构的位串 AND操作查询结构中包含的每一子结构的串
如果输入的数据增加一倍，计算时间增加多少?
空间复杂度 例如：比较一个化合物是否在给定的n个化合物
集合中
O(n) [“order-n”]
比较两个各拥有n个化合物集合是否相同
O(n2) [“order-n-squared”]
13
计算复杂度
多项式复杂度
O(n3), O(n4), O(log n), O(n log n) 等.
IDBS ActivityBase Accelrys (Synopsys / Oxford Molecular)
Accord Search Engine / RS3
33
相似性搜索
相似性原理:
“结构相似的分子期望具有相似的性质或生理 活性”
Mark Johnson and Gerry Maggiora (Eds.) Concepts and Applications of Molecular Similarity. Wiley, New York,
11
暴力法 (brutal-force)
对G1中的每一个节点
寻找G2中未映射的节点
检查两个图中的节点邻接的一致性 计算复杂度
n × (n-1) × (n-2) × (n-3) … × 3 × 2 × 1 9! = 362 880 10! = 3 628 800
12
计算复杂度
时间复杂度
是否结构中不具备某种特征就可以认为是 相似?
H C
HC
CH
H2C
CH2 CH2
H2C
CH2
CH2
HC
CH
C H
CH2
CH2
H2C
CH2
CH2
40
简单匹配因子
考虑共同“缺乏特征”的相似性因子 (D)
相似性 = C + D N
= (6 + 17) / 32 = 0.719
N is 指纹长度
N=A+B–C+D
不能识别共振式，不能区分立体异构
子结构匹配 (Q M)
查询条件式结构片断，或原子及键的某种连接模式 查询分子中是否包含这一子结构模式，或数据库中包含多少具
有该子结构的分子?
超结构匹配（与子结构匹配相对比）(Q M)
查询条件是整个分子
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完全结构匹配
对于大型数据库库来说搜索速度非常关键。 简单方法式使用正则命名的字符串，如：U-
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提高效率的硬件方法
使用高速计算机 使用海量内存，将位串操作全部在内存中进行 并行处理
数据库并行 算法并行
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数据库的预处理
可以加快完全结构匹配的计算 正则命名技术 (NP-完全)
将数据库中的结构进行预处理 存储所有结构的正则命名 使用正则命名进行检索，比通常的图同构算法要快
将得到所有需要查询的结构
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筛选法的效率
理想情况下，期望在筛选步过滤掉尽可能多的 结构 （>99%）
需要好的指纹构建方法
对数据库中的所有化合物的子结构模式进行统计 使用统计分布中具有中等程度分布的结构模式作为指
纹
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筛选法的效率
理想情况下，期望在筛选步过滤掉尽可能多的 结构 （>99%）
需要好的指纹构建方法
对数据库中的所有化合物的子结构模式进行统计 使用统计分布中具有中等程度分布的结构模式作为指
纹 各种指纹模式要求相对独立
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某些分子指纹方法的特殊处理
计算子结构的哈希值，不同的子结构模式具有 不同的位长
将整个位串折叠
0010 0100 0101 00101001 1010 1101 0100 0010 0100 0101 0010 1001 1010 1101 0100 1011 1110 1101 0110
, (OR)
; (AND – 低优先级)
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子结构查询语言－SMARTS
递归的使用SMARTS可以描述非常复杂 的结构模式
如一级或二级胺，而不是酰胺