特发性膜性肾病KIDIGO指南

2012年特发性膜性肾病KIDIGO指南解读

膜性肾病( membranous nephrology，MN) 是成年人肾病综合征( NS) 患者中常见的病理类型，儿童发生率＜3%，近50%的患者肾功能会恶化，需要规范的治疗［1］，KDIGO 指南主要介绍MN 的治疗方法［2］。

1 MN 的评估

1. 1 对经肾活检病理检查明确为MN 的患者进行适当的进一步检查以排除继发性因素( 未分级)特发性膜性肾病( IMN) 是指原因不明的肾小球疾病，是“排除性诊断”。近期的一项研究表明，70% ～80% 的IMN 患者存在针对M 型磷脂酶A2受体( Phospholipase A2 Receptor，PLA2R) 非连续表位的循环抗体，主要以IgG4 亚型为主。而这种自身抗体在继发性MN 患者体内罕见或缺如。如果PLA2R 抗体在继发性膜性肾病患者体内缺失得到证实，并且敏感而特异性高的检测抗体的方法有效，那它将是诊断IMN 的一个有价值的指标。

1. 2 膜性肾病的诊断诊断依赖于肾活检组织检查，诊断要点包括毛细血管壁增厚，正常细胞构成，免疫荧光见IgG 和C3 沿毛细血管壁分布以及电镜下见上皮下致密物沉积。IMN 的诊断必须排除所有的继发因素，通过病史、体格检查、合适的实验室检查( 如血清学、影像学检查等) ，继发性MN 中儿童( 75%) 较成人( 25%) 更常见。而继发因素的发生率及病因随着地理区域的不同而改变。在IMN 中，IgG 中主要是IgG4 亚型沉积，其他亚型沉积主要发生在继发性MN 中。将IMN 及继发性MN 区分非常重要，因为后者的治疗主要针对潜在病因，而IMN的一些治疗对患者及肾脏都有一定的损害［3 －4］。

1. 3 继发性MN 的原因原因比较多，有自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等) 、感染性疾病( 如乙型肝炎、丙型肝炎等) 、恶性疾病( 如肺癌、霍奇金淋巴瘤等) 、药物或毒物( 如金、青霉胺等) 和其他( 如糖尿病、原发性胆汁性

肝硬化、系统性肥大细胞增多症等) 。

2 成人IMN 免疫抑制剂治疗的时机

2. 1 糖皮质激素和免疫抑制剂治疗时机推荐表现为NS，并至少具备以下条件之一的患者，才考虑糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。( 1) 经过至少6 个月的降压和降蛋白尿治疗，观察期内，24 h 尿蛋白持续超过4 g，并且维持在基线水平50% 以上，且无下降趋势( 1B) 。( 2) 存在与NS 相关的严重、致残或威胁生命的临床症状( 1C) 。( 3) 在确诊后6 ～12个月内血清肌酐( Scr) 升高≥30%，但估算肾小球滤过率( eGFR) 不低于25 ～30 mL /( min·1. 73 m2 ) ，且上述改变为非NS 并发症所致( 2C) 。( 4) 对Scr持续＞309. 4 μmol /L ［eGFR ＜30 mL /( min ·1. 73 m2) ］及肾脏体积明显缩小( 长径＜8 cm) 者，或同时存在严重或潜在的威胁生命的感染患者，建议避免使用免疫抑制剂治疗( 未分级) 。

2. 2 疗效判断标准( 1) 完全缓解: 24 h 尿蛋白＜0. 3 g［尿蛋白肌酐比值( uPCR) ＜300 mg /g 或＜30 mg /mmol］，至少在1 周以上两次检查确认，并且血清白蛋白及Scr 正常。( 2) 部分缓解: 24 h 尿蛋白排泄＜

3. 5 g ( uPCR ＜3500 mg /g 或＜350 mg /mmol) ，并且尿蛋白减少要达到或超过50%; 至少在1 周以上两次检查确认，并且有血清白蛋白正常或升高和稳定的Scr 水平。

IMN 最常见的表现是NS。大约50% 的患者有持续大量蛋白尿，并最终发展为终末期肾脏疾病( ESRD) ，其中30% ～40% 的患者存在持续NS，10年左右的时间可能发展为ESRD。而这些患者往往存在相关并发症，包括感染、血栓以及动脉粥样硬化性心血管疾病。NS 的完全缓解则预示着较好的肾脏及患者预后，部分缓解也能显著降低进展至ESRD 的风险。其余患者则有亚肾性蛋白尿。约20%的患者存在NS 的完全缓解，15% ～20% 存在自发缓解。平均缓解期为起病后( 14. 7 ±11.

4) 个月。自发缓解和疾病进展的可能性取决于发病后年龄、性别、蛋白尿程度以及肾功能。疾病进展的风险对于那些24 h 尿蛋白＞8. 0 g，持续6 个月的患者最高。

具有正常肌酐清除率，持续24 h 尿蛋白＜ 4. 0 g且有稳定肾功能的患者，为恶化进展低风险。患者完全或部分缓解具有相似的肌酐清除率下降率: 完全缓解每年下降1. 5 mL /min，部分缓解每年下降2 mL /min。

3 IMN 的起始治疗

3. 1 初次治疗建议初次治疗采用口服和静脉注射糖皮质激素及口服烷化剂每月周期交替治疗，疗程为6 个月( 1B) 。具体为: 第1 个月: 静脉滴注甲泼尼龙( 1 g) ，每日1 次，连用3 d，然后口服甲泼尼龙［0. 5 mg /( kg·d) ］，连用27 d; 第2 个月: 口服苯丁酸氮芥［0. 15 ～0. 20 mg /( kg·d) ］或口服环磷酰胺［2. 0 mg /( kg·d) ］，30 d; 第3 个月: 重复第1 个月; 第4 个月: 重复第2 个月; 第5 个月: 重复第1 个月; 第6 个月: 重复第2 个月。疗效: 预防慢性肾脏病( CKD) 与ESRD，预防肾病综合征并发症( 血栓形成、加速动脉粥样硬化) ，延长生命，提高生活质量。用药过程中监测Scr、尿蛋白排泄、血清白蛋白、白细胞计数。前2 个月每2 周监测1 次，之后每个月监测1 次，副反应主要有增加机会性感染、病毒性肝炎活动、脱发、性腺损害( 精子生成缺乏症、排卵障碍) 、出血性膀胱炎( 仅环磷酰胺) 、肿瘤( 骨髓增生异常综合征，急性髓性白血病，膀胱、输尿管或肾盂移行细胞癌) 、中毒性肝炎。禁忌证包括: 未控制的感染( 人类免疫缺陷综合征、乙型肝炎和丙型肝炎、肺结核、霉菌感染等) 、肿瘤［肺癌、皮肤癌( 鳞状细胞癌除外) 、乳腺癌、结肠癌等］、尿潴留、无法随访监测的患者、血白细胞＜ 4 ×109 /L、血肌酐＞309 μmol /L。

3. 2 初始治疗的选择建议初始治疗首选环磷酰胺，不用苯丁酸氮芥( 2B) 。

3. 3 疗效评定患者完成至少6 个月的治疗后，如果NS 未达到缓解不能认为是治疗失败。但超过6个月不能缓解或者在6 个月治疗过程中，如出现肾功能恶化或出现NS 相关严重的、致残的或可能危及生命并发症等才能认为是治疗失败( 1C) 。

3. 4 重复肾活检如果患者没有大量蛋白尿( 24 h尿蛋白＞15 g) ，但有肾功能迅速恶化( 1 ～ 2 个月内Scr 增加1 倍) 时要考虑行重复肾活检( 未分级) 。