他汀类药物对免疫细胞功能的调节作用及机制
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可见 ,他汀类药物影响了 DC 的抗原提呈能力 ,减少了炎 症性细胞因子的分泌以及参与调节 Th0 细胞的分化 ,从而在 自身免疫性疾病中发挥保护机体的作用 。 1. 3 CDBiblioteka Baidu + T 细胞 他汀类药物不仅能通过调节单核Π巨噬 细胞以及 DC 细胞表面某些分子的表达及细胞因子的分泌而 间接发挥对 T 细胞功能的调节作用 ,它还能直接对 T 细胞发 挥调节作用 : 1. 3. 1 抑制 CD4 + T 细胞的增殖 Hillyard 等人用他汀类药 物预先处理初始 T 细胞 5 d 之后用抗2CD3 抗体刺激其增殖 , 结果与对照组相比 ,其增殖能力有显著下降 ,并呈现出剂量 依赖性[13] 。 1. 3. 2 调节 CD4 + T 细胞的分化 在用他汀类药物治疗自身 免疫性疾病的过程中发现 ,此类药物能使 IL22 、IFN2γ等多种 Th1 型细胞因子的分泌减少 ,而使 IL24 、IL210 及 TGF2β等 Th2 型细胞因子的表达升高 。进一步研究发现 ,使用此类药物 后 ,Th1 型转录因子 STAT4 以及 T2bet 的表达受到抑制 ,而 Th2 型转录因子 STAT6 及 GATA3 的表达升高了[3] 。 1. 3. 3 诱导 CD4 + T 细胞的凋亡 细胞凋亡在维持淋巴细胞 稳态及自身耐受中起重要作用 ,在多种自身免疫性疾病中都 伴随有细胞凋亡的异常改变[14] 。他汀类药物能诱导静止及 活化 CD4 + T 细胞的凋亡 ,并且这一作用也显示了剂量依赖 性 。进一步的研究发现 ,他汀类药物处理组中细胞色素 c 水
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tus , IDDM) [5] 等 。因此 ,了解他汀类药物的免疫调节功能对 于我们进一步认识它在疾病中的治疗作用有着重要的意义 。 本文将从以下几个方面对他汀类药物的免疫调节功能进行 初步探讨 。
1 他汀类药物对免疫细胞功能的调节作用
1. 1 单核吞噬细胞 单核吞噬细胞由血液中的单核细胞及 组织中的巨噬细胞组成 。这些细胞具有很强的吞噬能力 ,是 机体天然免疫的重要组成部分 ,同时又是主要的抗原提呈细 胞 ,在适应性免疫应答的诱导与调节中起着重要作用 。体内 外实验表明 ,他汀类药物影响了单核Π巨噬细胞的多种功能 : 1. 1. 1 影响单核Π巨噬细胞的吞噬功能 Loike 等人的研究 发现 ,他汀类药物能显著抑制人外周血单核细胞和鼠腹腔巨 噬细胞 Fc 受体介导的内吞作用 ,但不影响它们对可溶性抗 原的吞噬[6] 。另有报道 ,他汀类药物亦能促进单核Π巨噬细 胞对颗粒性抗原的吞噬作用 ,并且这一作用与其降低单核Π 巨噬细胞膜内胆固醇的含量而增强膜的流动性 ,使细胞易于 发生形变伸出伪足有关[7] 。 1. 1. 2 影响单核Π巨噬细胞的抗原提呈能力 在 IFN2γ等炎 性分子的刺激下 ,单核Π巨噬细胞表面 MHC Ⅱ分子表达升高 , 同时共刺激分子 CD80 、CD86 以及 CD40 的表达亦增强 。他汀 类药物能抑制这些表面分子的表达 ,降低单核Π巨噬细胞向 T 细胞递 呈 自 身 抗 原 肽 的 能 力 , 进 而 抑 制 了 免 疫 与 炎 症 反 应[3] 。 1. 1. 3 影响单核Π巨噬细胞参与炎症反应 研究发现 ,他汀 类药物能够抑制单核Π巨噬细胞表达表面分子 Mac21 (CD11bΠ CD18) 以降低其与内皮细胞的粘附能力[5] ;能抑制活化的巨
自 Kobashigawa 报道帕伐他汀能有效降低心脏移植病人 的排斥反应和死亡率以来[2] ,人们越来越关注他汀类药物的 非降脂功能 ,尤其是抗炎和免疫调节功能 。已有的研究表 明 ,他汀类药物对于 CD4 + T 细胞介导的多种自身免疫性疾 病以及炎症性疾病均有不同程度的预防和治疗作用 ,如多发 性硬化 (multiple sclerosis , MS) [3] 、类风湿性关节炎 (rheumatoid arthritis ,RA) [4] 及 Ⅰ型糖尿病 (insulin2dependent diabetes melli2
噬细胞合成 iNOS 继而减少 NO 的生成[1] ;能抑制活化的巨噬 细胞分泌 TNF2α、IL21β、IL26 、IL28 、MIP21α、MIP21β及 MCP21 等 多种炎症因子[3 ,8] ;亦能抑制活化巨噬细胞表达趋化因子受 体 1 (chemokine receptor1 , CCR1) 、CCR2 和 CCR5[8] 。另外 ,他 汀类药物还能抑制巨噬细胞分泌金属蛋白酶21 (matrix metal2 loproteinases21 , MMP21) 、MMP23 和 MMP29 从而抑制单核Π巨噬 细胞穿越基底膜向炎症部位迁移 [9] 。
因此 ,他汀类药物通过影响单核Π巨噬细胞吞噬 、抗原提 呈及炎性因子和介质的释放 ,进而抑制免疫反应的发生 ,缓 解炎症性疾病的发生及进展 。 1. 2 树突状细胞( dendritic cell ,DC) 树突状细胞是一种专 职抗原提呈细胞 ,其主要功能是摄取 、加工处理和提呈抗原 , 启动适应性免疫应答 ;还可通过分泌多种细胞因子参与固有 免疫应答 。他汀类药物能抑制 DC 细胞的成熟及其细胞因子 的表达而影响它在固有免疫及适应性免疫反应中的作用 。 Yilmaz 等人将单核细胞来源的树突状细胞用他汀类药物预 先孵育 1 h 至 48 h 后 ,再用 TNF2α、IL21β和前列腺素 E2 组成 的混合细胞因子刺激诱导其成熟 。结果发现 ,用他汀类药物 预处理过的 DC 细胞 ,其表面参与抗原提呈的 MHC Ⅱ分子表 达受到抑制 ,共刺激分子 CD83 、CD86 以及 CD40 表达下降 ,引 导其向淋巴组织迁移的趋化因子受体 CCR7 表达亦受到抑 制 ,并且 ,细胞因子 IL26 、IL28 、IL212 和 TNF2α的分泌也受到抑 制[10 - 11] 。另外 ,他汀类药物还能通过调节 DC 的功能影响 CD4 + T 细胞的分化 。Arora 等人的研究还发现 ,从 GM2CSF 培 养的骨髓细胞中分离得到一群 CD11c + B220 - DC 细胞 ,用辛 伐他汀刺激这群 DC 细胞可使其表面 B220 分子表达显著升 高 ,并且还能分泌一种称为 Ym1 的物质 。这种物质与低等生 物体内的几丁质酶结构类似 ,并能促进 Th0 细胞向 Th2 细胞 分化[12 ] 。
[ Key words] Statins ;immune cell ;autoimmune ;immunomodulation
他 汀 类 药 物 ( statins) 是 羟 甲 基 戊 二 酸 单 酰 辅 酶 A (32 hydroxy232methylglutaryl coenzyme A , HMG2CoA) 还 原 酶 的 抑 制 剂 ,而 HMG2CoA 还原酶是细胞合成胆固醇过程中的关键限 速酶 ,通过抑制此酶的活性可有效阻碍内源性胆固醇的合 成 ,从而使血脂水平大为降低 。根据其来源 ,他汀类药物可 分为天然提取以及人工合成 2 大类 。前者有洛伐他汀 、美伐 他汀 、帕伐他汀和辛伐他汀等 ,而后者包括阿伐他汀 、西立伐 他汀 、弗伐他汀和苏伐他汀等 。这些药物在结构上的差异导 致了它们的口服吸收效率以及功效上的差异 。而由于其口 服给药方便 、安全性和耐受性好 ,除了在原发性高胆固醇血 症中有肯定的疗效外 ,还能明显降低冠心病的发病率和死亡 率 ,所以他汀类药物倍受心血管疾病患者的青睐 [1] 。
作者单位 :1. 上海交通大学医学院 上海市免疫研究所 ; 2. 中国科学 院上海生命科学研究院 上海交通大学医学院健康科学研究所 收稿日期 :2007 - 05 - 30 ;修回日期 :2007 - 10 - 09 基金项目 :国家自然科学基金 (30570706 ,30671994) ,上海市重点学科 建设项目 (T0206) 和上海市创新团队 (04DZ14902) 3 通信作者 :徐凌云 ,上海交通大学医学院 上海市免疫研究所 ,上海 200025 ;Tel :021263852733 ,E2mail :lyxu @sibs. ac. cn
[ Abstract ] Statins , inhibitors of 32hydroxy232methylglutaryl coenzyme A reductase , are widely prescribed in clinic practice for their cholesterol2lowering properties to reduce atherogenesis and cardiovascular diseases. In recent years , many studies have reported that statins are effective in preventing or treating CD4 + T cell2mediated autoimmune diseases through regulating the functions of immune cells. In this review , we will summarize the immunoregulatory effects of statins and their potential mechanisms.
平均较对照组高 ,且凋亡抑制蛋白 Bcl2XL 的表达下降 ,促凋 亡蛋白 Bad 的表达虽未受影响 ,但其磷酸化水平明显下降 。 同时 ,Caspase23 、Caspase26 、Caspase27 及 Caspase29 的活性均升 高[15 ] 。
由此可见 ,他汀类药物以直接或间接的方式影响了 CD4 + T 细胞的生长 、增殖和分化 ,调节了机体的免疫状态 ,从 而在自身免疫性疾病的预防和治疗中发挥重要作用 。 1. 4 其它细胞 1. 4. 1 中性粒细胞 中性粒细胞具有高度的吞噬能力和游 走能力 ,参与特异性和非特异性免疫 ,在推动炎症进程中发 挥重要作用 。他汀类药物能够抑制粒细胞表面 CD11bΠCD18 分子的表达 ,降低它与内皮细胞的黏附作用从而抑制它向炎 症部 位 的 迁 移 。另 外 , 他 汀 类 药 物 亦 能 促 进 粒 细 胞 的 凋 亡[16 ] 。 1. 4. 2 内皮细胞 内皮细胞作为一种非专职抗原提呈细 胞 ,在自身免疫性疾病及炎症性疾病中起着重要的作用 。他 汀类药物能抑制其表面 MHC Ⅱ分子的表达而降低它的抗原 提呈能力 ;能抑制黏附分子 ICAM21 、VCAM21 的表达而减少 其它免疫细胞向组织中的迁移 [6] ;能升高 eNOS 的表达 、促进 NO 的释放[17] 而在炎症反应中起保护作用 。
[ 关键词 ] 他汀类药物 ;免疫细胞 ;自身免疫 ;免疫调节 [ 中图分类号 ] R392. 11 [ 文献标志码 ] A
Regulatory effects and potential mechanisms of statins on immune cells
LUO Qingqiong , WANG Ying , XU Lingyun Shanghai Institute of Immunology , Shanghai Jiaotong University School of Medicine , Shanghai 200025 , China
·综 述· 免疫学杂志 第 25 卷 第 2 期 2009 年 3 月
[ 文章编号 ]100028861 (2009) 0220222203
他汀类药物对免疫细胞功能的调节作用及机制
罗清琼1 ,王 莹1 ,徐凌云1 ,2 3
[ 摘 要 ] 他汀类药物是羟甲基戊二酸单酰辅酶 A( HMG2CoA) 还原酶的抑制剂 ,因其显著的降脂功能而广泛应用于治疗 动脉粥样硬化和心血管疾病 。近年来研究发现 ,他汀类药物在 CD4 + T 细胞介导的多种自身免疫性疾病中显示了免疫调节功 能 ,可有效预防和治疗这类疾病 。本文将对他汀类药物的免疫调节功能及潜在机制进行初步的探讨 。
© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
免疫学杂志 第 25 卷 第 2 期 2009 年 3 月 ·综 述·
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tus , IDDM) [5] 等 。因此 ,了解他汀类药物的免疫调节功能对 于我们进一步认识它在疾病中的治疗作用有着重要的意义 。 本文将从以下几个方面对他汀类药物的免疫调节功能进行 初步探讨 。
1 他汀类药物对免疫细胞功能的调节作用
1. 1 单核吞噬细胞 单核吞噬细胞由血液中的单核细胞及 组织中的巨噬细胞组成 。这些细胞具有很强的吞噬能力 ,是 机体天然免疫的重要组成部分 ,同时又是主要的抗原提呈细 胞 ,在适应性免疫应答的诱导与调节中起着重要作用 。体内 外实验表明 ,他汀类药物影响了单核Π巨噬细胞的多种功能 : 1. 1. 1 影响单核Π巨噬细胞的吞噬功能 Loike 等人的研究 发现 ,他汀类药物能显著抑制人外周血单核细胞和鼠腹腔巨 噬细胞 Fc 受体介导的内吞作用 ,但不影响它们对可溶性抗 原的吞噬[6] 。另有报道 ,他汀类药物亦能促进单核Π巨噬细 胞对颗粒性抗原的吞噬作用 ,并且这一作用与其降低单核Π 巨噬细胞膜内胆固醇的含量而增强膜的流动性 ,使细胞易于 发生形变伸出伪足有关[7] 。 1. 1. 2 影响单核Π巨噬细胞的抗原提呈能力 在 IFN2γ等炎 性分子的刺激下 ,单核Π巨噬细胞表面 MHC Ⅱ分子表达升高 , 同时共刺激分子 CD80 、CD86 以及 CD40 的表达亦增强 。他汀 类药物能抑制这些表面分子的表达 ,降低单核Π巨噬细胞向 T 细胞递 呈 自 身 抗 原 肽 的 能 力 , 进 而 抑 制 了 免 疫 与 炎 症 反 应[3] 。 1. 1. 3 影响单核Π巨噬细胞参与炎症反应 研究发现 ,他汀 类药物能够抑制单核Π巨噬细胞表达表面分子 Mac21 (CD11bΠ CD18) 以降低其与内皮细胞的粘附能力[5] ;能抑制活化的巨
自 Kobashigawa 报道帕伐他汀能有效降低心脏移植病人 的排斥反应和死亡率以来[2] ,人们越来越关注他汀类药物的 非降脂功能 ,尤其是抗炎和免疫调节功能 。已有的研究表 明 ,他汀类药物对于 CD4 + T 细胞介导的多种自身免疫性疾 病以及炎症性疾病均有不同程度的预防和治疗作用 ,如多发 性硬化 (multiple sclerosis , MS) [3] 、类风湿性关节炎 (rheumatoid arthritis ,RA) [4] 及 Ⅰ型糖尿病 (insulin2dependent diabetes melli2
噬细胞合成 iNOS 继而减少 NO 的生成[1] ;能抑制活化的巨噬 细胞分泌 TNF2α、IL21β、IL26 、IL28 、MIP21α、MIP21β及 MCP21 等 多种炎症因子[3 ,8] ;亦能抑制活化巨噬细胞表达趋化因子受 体 1 (chemokine receptor1 , CCR1) 、CCR2 和 CCR5[8] 。另外 ,他 汀类药物还能抑制巨噬细胞分泌金属蛋白酶21 (matrix metal2 loproteinases21 , MMP21) 、MMP23 和 MMP29 从而抑制单核Π巨噬 细胞穿越基底膜向炎症部位迁移 [9] 。
因此 ,他汀类药物通过影响单核Π巨噬细胞吞噬 、抗原提 呈及炎性因子和介质的释放 ,进而抑制免疫反应的发生 ,缓 解炎症性疾病的发生及进展 。 1. 2 树突状细胞( dendritic cell ,DC) 树突状细胞是一种专 职抗原提呈细胞 ,其主要功能是摄取 、加工处理和提呈抗原 , 启动适应性免疫应答 ;还可通过分泌多种细胞因子参与固有 免疫应答 。他汀类药物能抑制 DC 细胞的成熟及其细胞因子 的表达而影响它在固有免疫及适应性免疫反应中的作用 。 Yilmaz 等人将单核细胞来源的树突状细胞用他汀类药物预 先孵育 1 h 至 48 h 后 ,再用 TNF2α、IL21β和前列腺素 E2 组成 的混合细胞因子刺激诱导其成熟 。结果发现 ,用他汀类药物 预处理过的 DC 细胞 ,其表面参与抗原提呈的 MHC Ⅱ分子表 达受到抑制 ,共刺激分子 CD83 、CD86 以及 CD40 表达下降 ,引 导其向淋巴组织迁移的趋化因子受体 CCR7 表达亦受到抑 制 ,并且 ,细胞因子 IL26 、IL28 、IL212 和 TNF2α的分泌也受到抑 制[10 - 11] 。另外 ,他汀类药物还能通过调节 DC 的功能影响 CD4 + T 细胞的分化 。Arora 等人的研究还发现 ,从 GM2CSF 培 养的骨髓细胞中分离得到一群 CD11c + B220 - DC 细胞 ,用辛 伐他汀刺激这群 DC 细胞可使其表面 B220 分子表达显著升 高 ,并且还能分泌一种称为 Ym1 的物质 。这种物质与低等生 物体内的几丁质酶结构类似 ,并能促进 Th0 细胞向 Th2 细胞 分化[12 ] 。
[ Key words] Statins ;immune cell ;autoimmune ;immunomodulation
他 汀 类 药 物 ( statins) 是 羟 甲 基 戊 二 酸 单 酰 辅 酶 A (32 hydroxy232methylglutaryl coenzyme A , HMG2CoA) 还 原 酶 的 抑 制 剂 ,而 HMG2CoA 还原酶是细胞合成胆固醇过程中的关键限 速酶 ,通过抑制此酶的活性可有效阻碍内源性胆固醇的合 成 ,从而使血脂水平大为降低 。根据其来源 ,他汀类药物可 分为天然提取以及人工合成 2 大类 。前者有洛伐他汀 、美伐 他汀 、帕伐他汀和辛伐他汀等 ,而后者包括阿伐他汀 、西立伐 他汀 、弗伐他汀和苏伐他汀等 。这些药物在结构上的差异导 致了它们的口服吸收效率以及功效上的差异 。而由于其口 服给药方便 、安全性和耐受性好 ,除了在原发性高胆固醇血 症中有肯定的疗效外 ,还能明显降低冠心病的发病率和死亡 率 ,所以他汀类药物倍受心血管疾病患者的青睐 [1] 。
作者单位 :1. 上海交通大学医学院 上海市免疫研究所 ; 2. 中国科学 院上海生命科学研究院 上海交通大学医学院健康科学研究所 收稿日期 :2007 - 05 - 30 ;修回日期 :2007 - 10 - 09 基金项目 :国家自然科学基金 (30570706 ,30671994) ,上海市重点学科 建设项目 (T0206) 和上海市创新团队 (04DZ14902) 3 通信作者 :徐凌云 ,上海交通大学医学院 上海市免疫研究所 ,上海 200025 ;Tel :021263852733 ,E2mail :lyxu @sibs. ac. cn
[ Abstract ] Statins , inhibitors of 32hydroxy232methylglutaryl coenzyme A reductase , are widely prescribed in clinic practice for their cholesterol2lowering properties to reduce atherogenesis and cardiovascular diseases. In recent years , many studies have reported that statins are effective in preventing or treating CD4 + T cell2mediated autoimmune diseases through regulating the functions of immune cells. In this review , we will summarize the immunoregulatory effects of statins and their potential mechanisms.
平均较对照组高 ,且凋亡抑制蛋白 Bcl2XL 的表达下降 ,促凋 亡蛋白 Bad 的表达虽未受影响 ,但其磷酸化水平明显下降 。 同时 ,Caspase23 、Caspase26 、Caspase27 及 Caspase29 的活性均升 高[15 ] 。
由此可见 ,他汀类药物以直接或间接的方式影响了 CD4 + T 细胞的生长 、增殖和分化 ,调节了机体的免疫状态 ,从 而在自身免疫性疾病的预防和治疗中发挥重要作用 。 1. 4 其它细胞 1. 4. 1 中性粒细胞 中性粒细胞具有高度的吞噬能力和游 走能力 ,参与特异性和非特异性免疫 ,在推动炎症进程中发 挥重要作用 。他汀类药物能够抑制粒细胞表面 CD11bΠCD18 分子的表达 ,降低它与内皮细胞的黏附作用从而抑制它向炎 症部 位 的 迁 移 。另 外 , 他 汀 类 药 物 亦 能 促 进 粒 细 胞 的 凋 亡[16 ] 。 1. 4. 2 内皮细胞 内皮细胞作为一种非专职抗原提呈细 胞 ,在自身免疫性疾病及炎症性疾病中起着重要的作用 。他 汀类药物能抑制其表面 MHC Ⅱ分子的表达而降低它的抗原 提呈能力 ;能抑制黏附分子 ICAM21 、VCAM21 的表达而减少 其它免疫细胞向组织中的迁移 [6] ;能升高 eNOS 的表达 、促进 NO 的释放[17] 而在炎症反应中起保护作用 。
[ 关键词 ] 他汀类药物 ;免疫细胞 ;自身免疫 ;免疫调节 [ 中图分类号 ] R392. 11 [ 文献标志码 ] A
Regulatory effects and potential mechanisms of statins on immune cells
LUO Qingqiong , WANG Ying , XU Lingyun Shanghai Institute of Immunology , Shanghai Jiaotong University School of Medicine , Shanghai 200025 , China
·综 述· 免疫学杂志 第 25 卷 第 2 期 2009 年 3 月
[ 文章编号 ]100028861 (2009) 0220222203
他汀类药物对免疫细胞功能的调节作用及机制
罗清琼1 ,王 莹1 ,徐凌云1 ,2 3
[ 摘 要 ] 他汀类药物是羟甲基戊二酸单酰辅酶 A( HMG2CoA) 还原酶的抑制剂 ,因其显著的降脂功能而广泛应用于治疗 动脉粥样硬化和心血管疾病 。近年来研究发现 ,他汀类药物在 CD4 + T 细胞介导的多种自身免疫性疾病中显示了免疫调节功 能 ,可有效预防和治疗这类疾病 。本文将对他汀类药物的免疫调节功能及潜在机制进行初步的探讨 。
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