固相有机合成.

第三讲 固相有机合成
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选题1 有机硅连接体在固相有机合成中的应用
选题2 组合化学的高通量合成策略
选题3 高分子载体上的固相合成
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固相有机合成经历了几个重要的发展时期： 1、20世纪50年代——离子交换树脂的发展与应用； 2、20世纪60年代——固相肽合成的提出与发展； 3、20世纪70年代——固相过渡金属催化剂的应用； 3、20世纪80年代——各类寡聚型化合物的固相合成， 固相多重合成，固相自动合成仪的应用，分-混法合 成OBOP型肽库； 5、20世纪90年代——组合化学的全面发展，有机小 分子的固相合成，固相有机试剂以及固相清除剂的 应用，天然产物的固相合成，新型固相载体以及 Linker多样性的发展，多通道固相自动合成仪的应 用。
PolyHIPE 树脂：高度支化、被聚二甲基丙烯酰胺接
枝的多孔PS—DVB树脂；
聚丙烯酰胺树脂；
PEGA 树脂：丙烯酰胺丙基-PEG-N，N-二甲基丙烯酰
胺；
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无机载体：包括硅胶、氧化铝等。
在有机类载体中，由于聚苯乙烯树脂具有 价廉易得、易于功能基化、稳定性好等诸多优势而 成为目前应用最多的高分子载体。
(5) 控制反应的选择性：某些情况下，高分子骨架
的化学和空间结构可以为连接在高分子上的活性基
团提供特殊的微环境，例如，利用高分子本身的侧
链作为取代基团，或利用高分子孔径的结构和大小
等，控制反应的立体和空间选择性。
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二、固相载体
固相合成中的组成要素为固相载体、目标化合物和 连接体。
固相有机合成的研究包括四个方面： (1) 载体(support)的选择和应用； (2)(2) 载体的功能基化及其与反应底物结合的连
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为了使固液非均相反应能顺利进行，载 体树脂需要在溶剂中具有足够的溶胀性，交联度 过高的PS-DVB 树脂显然不能满足固液反应对树脂 溶胀性的要求，所以低交联度的聚苯乙烯(1 %～2 %二乙烯苯交联) 最适宜作固相合成载体。此交联 度的聚苯乙烯树脂在很多溶剂(如甲苯、二氯甲烷、 DMF 等) 中的溶胀性都很好。
(2) 易于实现自动化：固相树脂对于重复性反应 步骤可以实现自动化，具有工业应用前景;
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(3) 高转化率：可以通过增大液相或固相试剂的量 来促进反应完成或加快反应速率，而不会带来分离 操作的困难；
(4) 催化剂可回收和重复利用：稀有贵重材料(如稀 有金属催化剂) 可以连接到固相高分子上来达到回 收和重复利用的目的；
交联聚苯乙烯树脂一般采用悬浮聚合法 合成，通过控制工艺参数如反应器的几何尺寸、 搅拌方式和搅拌速率等，可以得到合适粒径的珠 状颗粒，无需任何后续形状加工，即可直接用作 固相合成载体树脂。
接基(linker)； (3)(3) 固相载体上的化学反应及条件优化； (4)(4) 产物从固相载体上解离的方法。
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（一）固相载体的要求
在进行固相有机合成之前，要选择和寻找适宜 的固相载体。通常对载体的要求有以下几点
(1) 不溶于普通的有机溶剂； (2) 有一定的刚性和柔性； (3) 要能比较容易功能基化，有较高的功能基 化度，功能基的分布较均匀； (4) 聚合物功能基应容易被试剂分子所接近； (5) 在固相反应中不发生副反应； (6) 机械稳定性好，不易破损； (7) 能通过简单、经济和转化率高的反应进行 再生，重复使用。
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（一）固相有机合成反应的分类:
固相有机合成反应总体上可以分为3类:
(1) 反应底物以共价键和高分子支持体相连，溶液 中的反应试剂和底物反应。反应后产物保留在支持 体上，通过过滤、洗涤与反应体系中的其它组分分 离，最后将产物从支持体上解离下来得到最终产物;
(2) 反应试剂与支持体连接形成固相合成试剂，反 应底物溶解在溶液相中，反应后副产物连接在树脂 上，而产物留在溶液中，通过过滤、洗涤、浓缩得 到最终产物;
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一、固相有机合成基本原理和特点
固相有机合成（solid-phase organic synthesis， 简称SPOS），就是把反应物或催化剂键合在固相 高分子载体上，生成的中间产物再与其它试剂进 行单步或多步反应，生成的化合物连同载体过滤、 淋洗，与试剂及副产物分离，这个过程能够多次 重复，可以连接多个重复单元或不同单元，最终 将目标产物通过解脱试剂从载体上解脱出来（产 物脱除反应）。其基本原理如下图所示：
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（二）载体材料的类型
根据骨架的主要成分可分为：
有机载ຫໍສະໝຸດ Baidu：
苯乙烯-二乙烯基苯交联树脂：PS-DVB，简称聚苯乙
烯树脂；
TentaGel 树脂：在交联聚苯乙烯PS树脂上接枝聚乙
二醇PEG，得到的这种树脂称为TentaGel树脂，
TentaGel树脂可在末端羟基位上引入带有各种功能
基的连接桥，形成一个系列载体 ；
根据载体的物理形态，又可分为： 线型、交联凝胶型、大孔大网型等。
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1、 聚苯乙烯（PS）类载体
Merrifield 树脂就属于此类。它是一种低交联 的凝胶型珠体。凝胶型聚苯乙烯树脂通常用1% 或2%二乙烯苯交联。一般说来，凝胶型聚苯乙 烯树脂在有机溶剂中有较好的溶胀性并具有较 高的负载量，但是机械性能和热稳定性较差， 所以它们不适合连续装柱方式操作，反应温度 不能超过100℃。 另外还有大孔型树脂，它具有较高的交联度， 机械稳定性好，在溶剂中溶胀度低，但是负载 量较小。
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1963 年Merrifield 发表了肽的固相合 成研究，打破了传统的均相溶液中反应的方法， 以固相高分子支持体作为合成平台，在合成中使 用大大过量的试剂，反应结束后通过洗涤除去多 余的试剂，实现了肽的快速合成，他本人因为此 项杰出的工作获得了1984 年的诺贝尔化学奖。固 相有机合成反应产物分离、提纯方法简单，环境 污染小，是一种较理想的合成方法。
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(3) 将催化剂连接在支持体上，得到固相高分子催 化剂。使用这种催化剂可以在反应的任何阶段把催 化剂分离出来，从而控制反应进程，而且这种催 化剂通常还具有更好的稳定性和可循环使用性，因 而降低了成本。
（二）固相合成方法的优越性:
(1) 后处理简单：通过过滤、洗涤就可以将每一 步反应的产物和其它组分分离;