一种 β-联苯双酯的改进制备方法

一种β-联苯双酯的改进制备方法
黄光东; 石岳崚; 何敏焕; 陈明龙; 穆晴晴
【期刊名称】《《广州化工》》
【年(卷),期】2019(047)023
【总页数】3页(P65-67)
【关键词】β-联苯双酯; 选择性脱溴; Ullmann偶合
【作者】黄光东; 石岳崚; 何敏焕; 陈明龙; 穆晴晴
【作者单位】浙江海翔药业股份有限公司浙江台州 318000
【正文语种】中文
【中图分类】TQ463+.4
天然产物在新药及新的先导化合物发现和开发中发挥着极其重要的作用[1]。

从中
药材五味子中分离出来的五味子科木脂素，具有广泛的生物活性，包括抗病毒[2]，抗癌[3]，保肝[4]和消炎[5]。

联苯双酯(代指α-联苯双酯)是在研究中药五味子的基础上由我国创制的一种治疗肝炎的降酶药物，中国医学科学院药物研究所谢晶曦等[6]首先合成了该药并进行了工业化生产。

谢晶曦等在全合成α-联苯双酯的过程中，同时分离得到副产物β-联苯双酯(化学名为6,6′-二甲氧基-4,5,4′,5′-二次甲二氧基-2,2′-二甲氧基羰基联苯)，但对其研究发现β-联苯双酯的治疗肝炎效果比α-联苯
双酯更好，可能的原因是其联苯部分的结构与天然产物五味子丙素的联苯基部分的结构一致，均是位阻大的两个甲氧基处于苯基轴的邻位，其药理活性可能更高[7]。

α-联苯双酯和β-联苯双酯的结构式如图1所示。

图1 α-联苯双酯和β-联苯双酯的结构Fig.1 The structures of α- DDB and β-DDB
如何区域选择性有效合成6-溴化物(6-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯)是大量制备β-联苯双酯的关键。

Chang报道了以没食子酸为原料经区域选择性硝化[7]、还原、sandmeyer反应得到6-溴化物9和β-联苯双酯(图2)，该路线总体收率偏低，在硝基引入反应中也易生成双取代硝化物加大提纯的难度。

图2 β-联苯双酯的合成方法1Fig.2 Synthesis method 1 of β-DDB
专利报道了另外一条2,6-二溴衍生物选择性脱溴生成6-溴化物的路线(图3)[8]，该路线在第一步10的制备中采用柱层析提纯，提纯收率仅40.4%从而降低了路线的总体收率。

图3 β-联苯双酯的合成方法2Fig.3 Synthesis method 2 of β-DDB
本文对专利路线进行了改进，以没食子酸为起始原料，经酯化、苄醚化、环合、溴化、选择性脱溴、酯醚化和Ullmann偶合反应得到β-联苯双酯(图4)，主要改进了10(3,4-亚甲二氧基-5-羟基苯甲酸甲酯)的制备方法，优化了11和12两步制备为一步制备，从而实现了6-溴化物9和β-联苯双酯的高纯度高收率制备。

图4 β-联苯双酯的改进合成Fig.4 Improved synthesis of β-DDB
1 实验
1.1 试剂与仪器
试剂：没食子酸，竹山县天新医药化工有限责任公司；5%Pd/C，西安凯立新材料股份有限公司；氯化苄(AR)，上海迈瑞尔化学技术有限公司；其余所用试剂均为分析纯，国药集团化学试剂有限公司。

仪器：集热式恒温加热磁力搅拌器(DF-101S)，台州信立电子设备有限公司；高效液相色谱仪，安捷伦-1200(AgiLent-1200)；AVANCE III HD 600 MHz核磁共
振仪，Bruker；micrOTOF QⅡ高分辨质谱仪，Bruker；Avatar 370红外光谱仪，Nicolet。

1.2 实验步骤
1.2.1 13的合成
在反应瓶中依次加入3 100 g和甲醇300 g，搅拌溶清，缓慢滴入20 g浓硫酸，滴完后升温至70 ℃回流反应8 h，蒸干溶剂甲醇，加入1000 mL水，升温溶清，滴入液碱调节至中性，得4的水溶液。

往4的水溶液中加入300 g硼砂和500 mL水，室温搅拌下同时滴加100 g液碱
和223 g氯化苄，约2 h滴完，滴完后继续反应2 h。

滴加硫酸调节pH至3，水层用500 mL氯仿提取三次，提取液蒸至固体明显析出后，降至10 ℃析晶。

抽滤，得米白色固体13 142 g，收率88%，纯度99.0%(HPLC)。

1.2.2 14的合成
在反应瓶中依次加入13 65 g，溴氯甲烷55 g、碳酸钾58 g和丙酮500 mL，升温60 ℃回流反应20 h，TLC监控反应完全后，冷却至室温，过滤反应液，滤液
蒸干后，加入60 mL乙酸乙酯，升温至60 ℃溶清后，缓慢滴入150 mL甲醇，
甲醇加完后冷却至10 ℃析晶。

过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，得14的类白色固体58.7 g，收率 86.5%，纯度97.2%(HPLC)。

1.2.3 10的合成
在氢化釜中加入14 50 g、醋酸钠5 g、5%Pd/C 5 g和甲醇600 mL，通入氢气
压力0.4 MPa，升温40 ℃反应2 h。

排空后开釜，过滤反应液，滤液蒸干后，加入100 mL甲醇，升温至60 ℃溶清后，缓慢滴入50 mL水，冷却至5 ℃析晶。

过滤，滤饼用少量甲醇:水=2:1混合液淋洗，得10的灰白色固体31.5 g，收率92%，纯度99.2%(HPLC)。

1.2.4 12的合成
在反应瓶中依次加入10 30 g和氯仿200 mL，分批加入45.9 g二溴海因，加完
后升温40 ℃反应1 h。

加入0.5 g亚硫酸氢钠和200 mL水淬灭反应，萃取分层，分去水层，有机层蒸干后得11的油状物。

往11的油状物中加入160 g液碱和300 mL水，分批加入8.5 g锌粉，加后升温30 ℃反应2 h。

过滤反应液，滤液加60 mL盐酸调节pH至2，有大量固体析出，过滤，滤饼用少量水淋洗，得12的灰白色固体33.9 g，收率 85%，纯度
98.9%(HPLC)。

1.2.5 9的合成
在反应瓶中依次加入12 32 g、碳酸钾41 g、硫酸二甲酯38.6 g和丙酮350 mL，升温50 ℃保温反应5 h。

TLC监控至反应完全，冷却至30 ℃后，过滤反应液，
滤液蒸干后，加入150 mL 甲醇，升温至60 ℃溶清后，冷却至10 ℃析晶。

过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，得10的白色晶体30.9 g，收率 87.2%，纯度
99.2%(HPLC)。

IR(cm-1):
3002,2954,2911,1727,1596,1504,1478,1283,1171,1092,1046,781.1HNMR(D MSO-
d6)δ:3.82(s,3H,COOCH3),3.97(s,3H,OCH3),6.17(s,2H,OCH2O),7.04(s,1H,Ar-
H)，MS(m/z):310.9537[M+Na]+,312.9526[M+2+Na]+。

1.2.6 2(β-联苯双酯)的合成
在反应瓶中依次加入9 10 g、DMF 30 g和铜粉10 g，升温至160 ℃回流反应2 h。

反应液趁热倒入100 mL水中，加入150 mL氯仿，搅拌至溶解固体后过滤，滤液萃取分层，分去水层，蒸馏氯仿层至剩余约20 mL氯仿时，加入40 mL甲醇，却至10 ℃析晶。

过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，得2(β-联苯双酯)6.3 g，收率
86.7%，纯度99.6%(HPLC)。

IR(cm-1):
2997,2953,2902,1720,1615,1498,1477,1434,1395,1363,1282,1221,1085,1043
,786.1HNMR(DMSO-d6) δ:3.52
(s,6H,COOCH3),3.67(s,6H,OCH3),6.17(s,4H,OCH2O),7.12(s,2H,Ar-
H).MS(m/z): 419.0[M+H]+。

2 结果与讨论
6-溴化物9的6-位由1H-1H COSY(氢氢相关)、HSQC(碳氢相关)、HMBC(碳氢远程相关)初步确认，同时通过β-联苯双酯的核磁测试相关图谱数据结果进一步确认。

Ashraful也曾报道了一种高收率制备6-溴化物的方法(图5)[9]，采用DBDMH(二溴海因)为溴化剂小批量制备得到高收率产物。

但此方法可能不适用于放大制备，主要原因有：①极大的溶剂物料配比与较长的生产周期限制了产能；②在放大制备过程中由于投料量的增大使得DBDMH局部浓度过高，较容易生成二溴化物；③其原料10的制备采用四氯化钛催化后处理较繁琐三废压力大，且仍采用柱层析方式提纯。

图5 Ashraful制备6-溴化物的方法Fig.5 Preparation of 6-bromide by Ashraful
在区域选择性制备6-溴化物的过程中，其溴化前体3,4-亚甲二氧基-5-羟基苯甲酸甲酯的制备方法也极为重要。

专利方法直接采用4与二碘甲烷合成，此方法的产率不高需要采用柱层析提纯，其主要原因反应中发生了分子间反应生成了两种副产物(图6)。

本文通过羟基保护方式先合成五元环再脱苄方式避免了分子间反应的发生且实现了高收率10的制备。

另外，在溴化中采用活性较高廉价易得的二溴海因替代毒性较大的溴素作为溴化试剂，缩短了反应时间并简化了后处理，更利于实现大规模制备。

图6 制备11的副产物Fig.6 By-product of preparation 11
3 结论
通过改进6-溴化物的合成前体3,4-亚甲二氧基-5-羟基苯甲酸甲酯的制备方法，优化了选择性脱溴方法制备得到6-溴化物的工艺，在保证质量的前提下极大地提高
了6-溴化物和β-联苯双酯的收率，以没食子酸为起始原料计，路线总收率达45%。

在工艺开发过程中，一方面尽量使得溶剂单一化，如工序中多步用到氯仿、丙酮和甲醇，便于溶剂回收套用；另一方面，工艺中各步产物的提纯主要根据物料的溶解性采用重结晶提纯方式提纯，避免采用较难工业化的柱层析提纯方式提纯。

该方法具有选择性好、单元操作简便、产率高和环境友好等优点，提供了一条适合工业化生产β-联苯双酯的改进制备方法，为大量制备具有抗乙肝和抗爱滋病病毒等多种
生物活性的五味子丙素及其衍生物，使其投入临床应用创造了良好的条件，具有一定的学术价值及应用前景。

参考文献
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